Fab类抗体的研究进展

20146413JIntPharmRes，Vol.41，No.3，June，2014Fab刘美君1，高向东1，徐晨2［］，Fab（Fabs），、，Fab。，（）Fab，，Fab。6FabFDA，Fab。Fab、Fab、、。［］Fab；；；Fabs；［］R915.2［］A［］1674-0440（2014）03-0318-08DOI：10.13220/j.cnki.jipr.2014.03.011ResearchadvancesonFabsantibodiesLIUMei-jun1，GAOXiang-dong1，XUChen2（1.SchoolofScience&Technology，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China；2.BeijingTri-primeGeneticEngineeringCo.Ltd.，Beijing102600，China）［Abstract］Ingeneticengineeringantibodies，Fabsantibodieshavemanyadvantages，suchaslowerrelativemolecularmass，specifictissuedistributionandlowerimmunogenicity，whichhavemadeFabsantibodiestheresearchhotspotforthepastfewdecades.Besidesthewidelyusedenzymaticgeneration，multipleexpressionsystemswhichincludeE.coli.andinsectsareusedinthegenerationofFabsantibodies.E.coli.expressionsystemismostthoroughlyexploredandhasbeenusedinthepreparationofclinicalFabsdrugs.TherearesixFabdrugsthathavebeenapprovedbyFDA，suchascertolizumabpegolandmanyFabsarestillinclinicalresearch.ThisreviewdiscussestherecentresearchprogressofFabsdrugs，includingFabs′structureandcharacteristics，thegenerationandexpressionofFabs，strategiestoincreaseproductionandclinicalapplications，withtheemphasisongeneration，expressionandclinicalapplications.［Keywords］Fabsantibody；papain；E.coli；Fabsdrugs；clinicalapplication：，，，：，E-mail：[e-mail]：1.210009，（，）；2.102600，（）：，，，，：，Tel：[phone]，E-mail：[e-mail]1988Skerra，，，。，，DNA，、3———。。：Fab（antigenbindingfragments，Fab、Fab′、F（ab′）2、（scFv）、（SDA）、（BsAb）、（diabody）、（triabody）（minibody）。Fab，，19958Fab［1］，2010，49%Fab［2］。，6FabFDA，。Fab，、、，Fc，，Fab。Fab，Fab，Fab、，。1Fab（IgG），IgG125×104318··20146413JIntPharmRes，Vol.41，No.3，June，201422．5×104（1）。Fab（VL-CL）（VH-CH1；Fd），5×104，VL-VHCL-CH1CLCH1Fab。FabIgG6（complementaritydeterminingregions，CDR），（VL；LCDR1，LCDR2，LCDR3）（VH；HCDR1，HCDR2，HCDR3），。，2β-，CDR，，，CDR［3］。Fab，（murine）、（chimeric）、（humanized）（humanmonoclonalantibody）4，，，DNA。Fab，FabCDR。IgG，Fab：Fc、、、、、、、，Fab［3］。2Fab、Fab，Fab；Fab，、、、，（E.coli）。。2.1，3：、［4］。IgGFab。FDAFab，IgG，（abciximab）、（arcitumomab）、FabFab。。，。［5］Fab，pH、、IgG，，IgG＞98%。［6］F（ab′）2，37℃，pH4.14.5h，F（ab′）2。，（、），。，，，。［7］，，，N-（N-）（NHS-PNIPAM），，，NHS-PNIPAMpH、1FabIgG1F（ab′）2Fab′319··20146413JIntPharmRes，Vol.41，No.3，June，2014、，。，NHS-PNIPAM，，，。Sahoo［8］，3-（）（），PBS（pH7.4），，，，。Homaei［9］，。———，；-；，；，，。，Fab，Fab，，，，AFab，Fab。2.2Fab，。、、、，E.coli，E.coli（Fab、ScFv、Fv），（IgG）［10］。E.coliFab，、、、、，。，、。2.2.1FabFab′41，Fab。E.coli，，-（2）。FabE.coli15~30，Fab。E.coli（A，OmpA）（PhoA），B（pelB）。Fab，OmpApelB，Better［11］pelBFabE.coli。pelBOmpA，pelB+-OmpA+Fab［12］。，，，Fab。Fab，Fab，，E.coli（trxB，gor），Fab，FabE.colitrxBgor。2FabE.colitrxBgor，210~30mg/L。，NovagenFA113Origami，Fab，，［13］。Lobstein［14］E.coliShuffle，trxBgorSMG96DsbC，Shuffle。DsbC，Shuffle。E.colitrxBgor。2.2.2，Fab，Fab2Fab（E.coli）［3］320··20146413JIntPharmRes，Vol.41，No.3，June，2014，。FabFab，FabFab。，E.coliFab。E.coliFab0.1~10mg/L［3］。Ukkonen［15］，、、，Fab。，，Fab，250r/min2%~17%，150r/min75%；，250r/minFab150r/min5~9，Fab10%20%~90%；Fab。Escarlata［16］3H6FabE.coli，，Fab，37℃40%，30℃70%。Fab，FabFab。2.2.3E.coliFab，E.coli，，，，［17］。，Fab，E.coli，Fab，。2.3FabE.coli，Fab，Fab。，，、。FabE.coli。，，，，。Jalalirad［18］Fab，4h，Fab47mg/L，6h，Fab78mg/L，Fab，Fab，Fab；，，25℃37℃，，Fab，［19］。，DNAFab，Fab，Fab、、［3］。，FabCE.coliFab′，Fab′F（ab′）2。，，，E.coli。Levy［20］FabFkpA，，FkpAING1Fab（EpCAM）XPA23Fab（IL1β）。Schlapschy［21］，2/FkpASurA，，。Lin［22］SkpFab59，Fab59，E.coliFab59100，3.5mg/L。Fab。2.4Fab，。，FabC（）Fab［23］。Fab，DNA，。，E.coliFab，DNA，。Nesbeth［24］，Fab321··20146413JIntPharmRes，Vol.41，No.3，June，2014，0.7g/L；，Fab8~10h，。2.56D9Fab，p10，gp64BTI-TN-5B1-4（HighFive），，WesternELISA，，HighFiveSf9Fab，Fab600mg/L，-Fab［25］。，。Fab。mRNADNA，。，，、Fab。Oh［26］E.coliAB（BoNT/B）Fab。（GroEL/ES）Fab。，30mg/L。，Fab。，，FabFab。CD4Fab，，10μgFab［27］。Fab，Fab，、Fab。Fab，Fab。，Fab［28］。3FabFabIgG，Fab：①，，；②Fab，，，。FabFc，，。Fab，Fab。Fab，Fab、。Fab，，、、。12Fab。5Fab，5Fabs，，。FDAFab。3.1（metuximab）-131ICD147F（ab）2，。（naptumomabestafenatox）ActiveBiotech5T3FabA，。20132，α/，，，［29］。，1（LMP1）Fab（HLEAFab-MMC），Zhang［30］39，HLEAFab-MMC。PentaceaFab，，，，。ZD-2767CF（ab′）2G2，，。3.2（certolizumabpegol，Cimzia）322··20146413JIntPharmRes，Vol.41，No.3，June，2014FDA，，TNF-α。，TNF-α。Fab′，PEG。PEG2［31］，IgG，Fc，。3.31994FDAFab。αbβ3，，，。/IgG1，。3.4FabFabFDA2Fab。Fab，4Fab，IgG，，，2000FDA。FabFab，。Fab［32］。FabF（ab′）2IgG，。F（ab′）2，。3.5（ranibizumab，Lucentis）FDA2006Fab，。，-A（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF-A）Fab，VEGF-AIgG1Fab。Ferrara［33］，HCDR1HCDR3，VEGF-A，。Fab：，，Fab；，（IgG），IgG，Fab。，Fab。3.6Fab，IgG1，Fab′。99mTcFab′，4h。Fab、Fab′F（ab′）2FDA，Fabγ111Inγ99mTc。IgG，，。Fab（CDR-Fab），，，。4，Fab，。Fab，E.coliFab，Fab，Fab。，，，E.coli、、Fab。FDA，，，，Fab，。，、、-、/323··20146413JIntPharmRes，Vol.41，No.3，June，2014（nanobody）。，Fab，。，、、Fab，、。【】［1］NelsonAL，ReichertJM.Developmenttrendsfortherapeuticantibodyfragments［J］.NatBiotechnol，2009（27）：331-337.［2］NelsonAL.Antibodyfragments：hopeandhype［J］.mAbs，2010，2（1）：77-83.［3］RaderC.OverviewonconceptsandapplicationsofFabantibodyfragments［J］.CurrProtocProteinSci，2009（55）：691-694.［4］CarterPJ.Potentantibodytherapeuticsbydesign［J］.NatRevImmunol，2006（6）：343-357.［5］，，，.GFabFc［J］.，2013，64（5）：1750-1756.［6］，，，.F（ab′）2［J］.，2013，35（3）：317-320.［7］，，，.HCG［J］.，2013，20