神经生物学期末综述

雌激素的神经保护作用机制及应用1雌激素的神经保护作用机制及应用生命科学学院09级生物技术1班；余振洋；200900140156；摘要：雌激素在多种生理活动中扮演很重要的角色，包括维持生殖、骨稳态、免疫、心血管生理活动的正常运作等，是一种重要的信号分子。近些年来的研究显示它还具有神经系统保护的作用。本文着重就近年来关于雌激素的神经保护作用机制方面的研究以及其逐渐成为研究热门的相关临床意义进行概述。关键词：雌激素（estrogen）；雌激素受体(estrogenreceptor)；神经保护（neuroprotection）；基因组效应（genomiceffects）；非基因组效应（nongenomiceffects）引言：雌激素(estrogen，E)主要由卵巢和胎盘产生，少数也由肾上腺皮质产生，它与孕激素共同维持女性的生殖周期及生理特征[1]。然而近些年对中枢神经的研究表明，雌激素不仅在神经系统的发育过程中具有神经营养作用，而且对成年人和动物的神经系统也具有神经保护作用[2]。它能增加脑缺血区的血流量，减少再灌注损伤，促进学习记忆，促进神经生长发育，抗细胞凋亡和减缓神经系统退行性病变[3]，如在帕金森病、阿尔茨海默病、缺血性卒中。但雌激素的神经保护作用机制复杂，是多方面多角度的。一、雌激素对神经保护的经典作用机制对雌激素在神经系统中的神经保护作用机制的研究，目前占主流的依然是经典的直接基因组作用，即雌激素与其核型受体结合发挥作用和间接基因组作用，即雌激素激活膜型受体从而介导第二信使发挥作用。1.1直接基因组作用1.1.1雌激素核型受体在直接基因组作用机制中，雌激素主要通过雌激素受体(estrogenreceptor，ER)的介导发挥生物学效应，其核型受体包括两个亚型:雌激素受体α和β。ERα在经典的靶组织细胞中低表达或不表达，而ERβ在非经典组织中高表达[4]。大量的研究发现雌激素受体在基底前脑、间脑、中脑、海马、杏仁体、大脑皮质、小脑皮质等中均有广泛分布，且具有性别差异。它可能参与了雌激素对认知、情绪、内分泌、神经营养、生殖、肿瘤发生等多种神经功能的调节[5]。1.1.2直接基因组作用机制有许多研究者已经证实了ERα在神经保护方面具有重要的作用，而对于ERβ的研究也在进行之中，如，Wang等[6]的研究证明，ERβ基因被剔除的小鼠大脑皮质中星形胶质细胞的增殖显著减少，并且两年之后其大脑明显较正常小鼠小。关于星形胶质细胞与神经保护的关系研究，可以追溯到GarciaSegura等[7]在1999年用红藻氨酸神经毒素引起的大鼠脑损伤实验。该试验结果表明在脑损伤时局部反应性星形胶质细胞可合成雌激素，而该激素具有调节突触重建、增加脑血流量，减少神经细胞死亡而促进神经再生的重要功能。此后，Hosli等[8]用免疫组化及电生理技术证明在培养的星形胶质细胞上有雌激素受体α及β的表达，且雌激素受体β的表达更为明显。同时，Klinge等[9]的研究表明雌激素可直接促进脑内神经细胞轴突及树突的生长，有建立和维持突触功能的作用。雌激素的神经保护作用机制及应用21.2间接基因组作用1.2.1膜型受体最近的研究认为，膜型受体（membraneestrogenreceptor，mER）是一种G蛋白耦联的受体，而且认为该受体为GPR30。GPR30能介导快速信号转导途径，也能调控基因转录[10]。实验表明，虽然雌激素介导的磷脂酰肌醇3激酶(phosphonionsitid-3kinase，PI3K)途径能被ERα所介导，但此途径也能由GPR30所介导。在某些情况下，ERα和GRP30都是必需的，但当ERα缺乏时，GPR30能替代ERα介导雌激素依赖的效应。也有观点认为，mER是STX-结合蛋白，此蛋白通过减少促性腺激素释放激素神经元上β-内啡肽和氨酪酸突触，导致兴奋性降低，从而调控促性腺激素释放激素的分泌[11]。1.2.2快速信号转导机制的研究上文中提到，膜型受体能介导快速信号转导机制。在快速信号传导中，ERK/MAPK和CREB雌激素可通过ERK/MAPK信号通路发挥重要作用。雌激素结合膜受体，通过下游分子Src、Ras、Raf、Mek级联快速激活ERK。MAPK被激活后，引起CREB磷酸化，从而引起基因表达的改变。除此之外，MAPK还是糖原合成激酶3β的抑制剂。MAPK可以使糖原合成激酶3β的第九位的丝氨酸残基磷酸化，从而抑制其活性，促使分泌型淀粉样前体蛋白生成增加[12]。Aβ具有神经毒作用，能诱导神经元的死亡、胞内钙超载、自由基产生等。Aβ的沉积能诱发和加重阿尔茨海默病。雌激素可通过ERK/MAPK信号通路减少Aβ的沉积，起到神经保护作用。根据最新的科研资料显示，研究者已确定雌激素通过迅速调节细胞内信号转导通路从而参与细胞的死亡过程的机制。由此雌激素被证明是通过促进细胞生长、死亡以及阻止轴突细胞的修剪来起到神经保护作用的[13]。二、雌激素的神经保护作用机制最新研究在近些年的研究中，科学家们研究发现雌激素可直接介导抗氧化作用来最终达到神经保护的目的。与此同时，线粒体功能的调节与雌激素对神经保护作用的关系也正成为新型研究热点。2.1雌激素介导抗氧化作用近年来许多研究证明，雌激素能通过对抗氧化作用来实现神经保护。Behl[14]在用β淀粉样蛋白、谷氨酸、过氧化氢处理的大鼠神经细胞培养液中加入雌激素，结果发现雌激素及一些雌激素诱导剂均可阻止过氧化物的积聚，从而保护神经细胞免受上述物质的损害，证明了雌激素对氧化应激诱导的神经细胞的死亡具有保护作用。早前Behl等[15]已证实，这种雌激素的抗氧化效应不能被雌激素受体拮抗剂三苯氧胺所阻断，其抗氧化活性依赖于类固醇分子的A环的c3位的羟基的存在，并且不依赖于雌激素受体的激活。此外，雌激素的代谢产物儿茶酚雌激素也具有很强的抗氧化活性作用，并且，雌激素还可促进超氧歧化酶的表达及激活，而超氧歧化酶正是体内重要的抗氧化酶。2.2线粒体功能的调节与雌激素的神经保护作用最近的研究显示，线粒体有可能是雌激素神经保护作用的重要靶标，在介导雌激素神经保护效应有着十分重要的作用[16]．早前的科学家已经得出结论，多条不同细胞内信号传导通路能够参与引发神经细胞的死亡病理过程，而雌激素则对其中多条损伤性信号传导通路有阻断作用。线粒体作为细胞的主要能源生产器，是众多信号传导通路的启动点或交叉点，其功能直接决定细胞的生存和死亡[17]。越来越多的研究表明雌激素对神经血管单元的整体调节和保护作用是通过其对线粒体雌激素的神经保护作用机制及应用3的功能的影响所致[18]。此外研究者还发现，雌激素可以通过对相关基因表达的影响来调节线粒体功能。一方面，雌激素可以通过其受体的“经典”作用机制，增加葡萄糖转运蛋白、糖裂解酶、三羧酸循环所需酶类和ATP合成酶的表达[19]，从而提高糖的利用并发挥脑保护作用。同时，雌激素还可以通过调节Bcl家族蛋白的表达来提高细胞对抗凋亡的能力[20]。最新的研究得出结论，雌激素可改善葡萄糖代谢，保护线粒体ATP合成功能并抑制自由基生成，维持线粒体膜电位以及细胞内钙稳态，从而抑制或减轻氧化应激诱导的神经细胞凋亡或坏死，有效保护神经细胞和组织[21]。三．雌激素的神经保护作用在临床应用上的研究2.1雌激素与中枢神经疾病的关系2.1.1雌激素与阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)的病理特征之一是老年斑。老年斑与β淀粉样蛋白(Aβ)沉积有关。Aβ的神经毒作用主要表现是诱导神经元的死亡、胞内钙超载、自由基产生、活化小胶质细胞释放细胞因子和抑制胆碱能神经的功能等。在绝经后妇女雌激素减少加速Aβ的沉积诱发和加重AD的危险。雌激素替代疗法使AD得以改善。研究表明雌激素有抑制Aβ的沉积作用[22]。2.1.1雌激素与Parkinson(帕金森病)帕金森病的病理特征表现为多巴胺能(DA)神经元损伤，尤其是黑质纹状体多巴胺的丧失致神经元退化。Westberg等[23]研究发现：黑质纹状体多巴胺能神经元主要表达ERβ，而ERα表达量很低甚至无，因此ERβ可能介导了雌激素对帕金森病的保护作用。雌激素可通过拮抗细胞凋亡、氧化应激和神经营养等方式对中脑多巴胺能神经元产生影响，预防或延迟帕金森病的发生，缓解其症状。2.1.2雌激素与抑郁症抑郁症是一种心理障碍疾病，抑郁水平受雌激素影响产生自然波动，女性抑郁症流行病学调查表明，女性更年期抑郁症状明显增多，与雌激素下降具明显相关性，雌激素替代治疗能减轻女性更年期抑郁症状[24]。2.1.3雌激素与精神分裂症精神分裂症是一种慢性、使人失去活力的独特的人类精神疾病，并存在明显的认知功能障碍，其在发病年龄、病程、疾病的临床表现或是在对抗精神病药物的反应及预后方面均具有明显性别差异性。患者ERα转录类型和形式可能会发生改变，转录因子结合改变可使精神分裂症症状严重患者额皮质海马ERαmRNA水平降低[25]。ERα基因5’端DNA变异能影响精神分裂症程度和皮层ERαmRNA的水平[26]。2.2雌激素在中枢神经系统损伤中的作用2.2.1雌激素在神经干细胞移植术中的作用目前研究发现，在雌二醇的作用下胚胎干细胞可发育为神经元，而且比成体干细胞更能转化为胶质细胞[27]，胚胎干细胞发育为神经元时触突长度变短而分枝数目增加[28]。它可诱导人干细胞分化为多巴胺能神经元，为神经干细胞移植治疗帕金森病提供了理论基础[29]。2.2.2雌激素在视网膜疾病中的研究最近研究表明，雌激素可通过抗氧化作用使视网膜节细胞得到保护。有科学家发现，17β-雌二醇可能通过某种途径间接地激活视网膜神经细胞中存在的PI3K的活性，并阻断过氧化氢对培养的视网膜神经细胞的毒性作用，提高细胞的生存率，对视网膜神经细胞起保护作用[30]。雌激素的神经保护作用机制及应用42.2.3雌激素对急性神经外伤的作用国内外的许多实验已证实雌激素是通过减少细胞的凋亡、抑制炎症反应等来促进实验性脊髓损伤(SCI)中大鼠神经功能的恢复的。在重型颅脑外伤研究中，Roof等[31]发现给予雌激素的动物组生存率明显高于对照组和雄性组。而Garcia-Estrada等[32]在脑外伤研究过程中发现雌激素可下调刺激胶质细胞激活方面的因子，减少胶质细胞的增生，从而促进脑功能的康复。三．展望雌激素通过多种方式发挥其神经保护的作用。它能抵抗细胞凋亡，增加神经生长因子及其受体的表达、抗氧化、抗炎症等，为阿尔茨海默病、帕金森病、脑膜瘤、多发性硬化、自身免疫性脊髓炎等神经系统疾病的治疗提供了新的方法[33]。但是，在雌激素展示其强大功能的同时，尚有许多问题需要解决。不同雌激素受体分子机制有何差异及如何互相作用、是否还有未发现的雌激素作用机制，雌激素在神经性系统疾病的治疗中究竟还有哪些功能等，这些问题都有待进一步研究。References:[1].MuradFaH,RCJr.Estrogensandprogestins,inThePharmacologicalBasisofTherapeutics[M].MacmillanPublishingCompan,1985:1414-1439.[2].WolfPA.Anoverviewoftheepidemiologyofstroke.1990.[3].马兰，张一娜，李颖．雌激素对大脑皮质细胞的神经保护作用[J]．中国临床康复，2004，8(7)：1280-1283.[4].GustafssonJA．Estrogenreceptorbeta-anewdimensioninestrogrnmechanismofaction．JEndocrinol1999；163(3)：379—383.[5].涂丽莉，徐胜春．雌激素受体．B在中枢神经系统的分布及作用的研究进展．解剖学研究2004；26(3)：222-225.[6].WangL，AndersonS，WamerM，etal．Morphologicalabnormalitiesinthebrainsofestrogenreceptorbataknockoutmice［J］．ProcNatlAcadSci