新版GMP要求下暖通空调关于环境参数监控的对策

新版GMP要求下暖通空调关于环境参数监控的对策提要新版GMP对制药行业洁净厂房的环境参数监控提出了新的要求。对于新版GMP对洁净度、压差、微生物水平、温湿度等的监控要求，本文对暖通空调系统的应对措施进行了分析与探讨。关键词新版GMP环境参数监控2011年3月开始执行的《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(以下简称“新版GMP”)与旧版相比，大大抬高了行业门槛，其实施有望提高我国现有药品生产企业的整体水平。其与WHO及欧盟看齐的高标准，则更为国内优势医药企业做大做强、向欧美等发达国家出口创造了条件。对于无菌产品生产车间的环境参数监控，新版GMP也提出了更多、更严的要求。新版GMP的这些要求，对暖通空调提出了新的挑战。一、新版GMP对洁净度的监控要求及对策1.新版GMP对洁净度的要求新版GMP附录1第三章对洁净度级别及检测做了详细的说明，其中无菌药品生产所需的洁净区分为以下4个级别：A级、B级、C级、D级。其中，A级适用于高风险操作区，B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域，C级和D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。各个级别的规定如下：洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定与旧版相比，新版GMP对于洁净度的要求更高；新版GMP与欧盟GMP（2008）的要求一致。另外，新版GMP明确的定义了“静态”和“动态”的要求，这对于设计及调试明确了要求，也更便于验证。2.系统对策对于新版GMP的要求，在暖通空调的设计阶段，应合理选择设计参数，以满足新版GMP对于洁净度的要求。（1）换气次数洁净室的换气次数应根据空气洁净度级别、室内发尘量（人员和工艺生产过程等）、新风比、过滤器级别等确定。医药工业洁净厂房设计规范（GB50457-2008）给出了按照旧版GMP的换气次数要求：空气洁净度等级换气次数（次/h）10,00015～25100,00010～15300,0008～12由于新版GMP对于洁净度的要求更高，因此，按照医药工业洁净厂房设计规范给出的换气次数进行设计一般不能满足新版GMP的要求，需要对换气次数进行调整。根据ISPEGoodPracticeGuide:HVAC（讨论稿）的推荐，各级别下换气次数推荐值为：空气洁净度等级换气次数（次/h）B级40～60C级20～40D级15～20而根据工程经验，B级的静态测试（静态ISO5级）很难实现，因此建议B级换气次数60～80次/h，甚至更高。换气次数的选择宜结合室内工艺布置、人员数量等合理选择，并根据热湿负荷进行复核。需要注意的是，换气次数并不是保证洁净度的全部条件，洁净室的洁净度还取决于房间的气流组织等因素。（2）气流组织理论分析以及工程经验表明，洁净室的气流组织合理与否，会对洁净度等级及工艺生产产生影响，特别是级别较高的洁净室，气流组织尤为重要。良好的气流组织，是保证医药生产的必要条件之一。气流组织应该根据房间的布局、工艺设备和工艺操作的要求合理布置。对于医药工业洁净室，一般应采用上送侧下回的气流组织方式。当房间宽度较大时，宜采用双侧回风。对于A级区，应采用单向流（UDAF）的气流组织形式，如图1所示。新版GMP要求工作区域风速0.36-0.54m/s。需要注意的是A级区的回风位置要合理，避免对房间的气流组织产生影响。应尽量避免A级区的回风在较高的位置从房间取风，这样有可能会对房间的B级或C级产生影响。B/C/D级区一般采用非单向流的气流组织形式。图1A级区气流组织3.动态监测新版GMP要求对A级和B级洁净区的悬浮粒子进行日常动态监控。目前已有很多厂家推出在线粒子监控系统。在线粒子监控系统由动力采样头、粒子计数器、真空泵及真空管路系统、控制系统等组成。典型的在线粒子监控系统可以实现在监控区安装的粒子计数器24h不间断连续取样，并实现数据的记录、报警等功能。图2所示为典型的在线粒子监控系统（包含悬浮微生物采样）的示意图。图2在线粒子监控系统示意图监控点一般选择工艺生产的关键操作区。对于无菌灌装，一般选择进料口/准备区、灌装点、出料口/封帽区作为监控点。空气采样头应采用等动力学采样头，采样头的采样孔要对准气流方向，既要保证采样的准确性，又要减少对无菌区气流的影响。无菌灌装的监控点一般布置在灌装点的侧上方，距离约30cm。图3在线粒子监控点的位置二、新版GMP对压差的监控要求及对策1.新版GMP对压差的要求新版GMP要求“洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。”这一要求高于旧版GMP。新版GMP还要求“应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。”2.压差控制的意义及系统设计压差控制是维持洁净室洁净度等级、减少外部污染、防止交叉污染的最重要、最有效的手段。洁净室静压差具有如下作用：洁净室门窗关闭时，防止周围环境的污染由门窗缝隙渗入洁净室内；洁净室门窗开启时，保证足够的气流速度，尽量减少门窗开启和人员进入瞬时进入洁净室的气流，保证气流方向，以便把进入的污染减小到最低程度。设计压差太低而压差控制精度较低时，会发生气流逆转。比如两相邻洁净室之间的设计压差为5Pa，而压差控制精度为±3Pa时，极端情况下会发生气流逆转。在医药工业洁净室的设计过程中，10～15Pa的设计压差正被广泛采用。为了更好的控制洁净室的洁净度，并减少洁净室内部与外部环境的相互影响，缓冲室被广泛用于洁净室布局设计中。缓冲室可以设计成多个，且可以利用更衣室等房间作为缓冲室。缓冲室的压差设置通常有三种：其一是从高净化级别房间到低净化级别房间或非净化区压差依次降低，这可以有效防止低级别或无级别房间对高级别房间的影响；其二是缓冲室对两边的房间均为正压，这样可以有效防止两边房间的相互干扰；其三是缓冲室对两边的房间均为负压，这样也可以有效防止两边的相互干扰。（1）（2）（3）图4缓冲室压差控制3.就地仪表（压差表）的设置要求压差表在医药行业洁净厂房内被广泛使用。根据新版GMP的要求，压差表应设置在：级别不同的相邻房间之间；保持相对负压的房间；重要的工艺房间及其相邻房间之间。就地压差表可采用带远传功能的压差表，由此，可以将房间压差传送至上位机显示。4.房间压差控制系统空调系统通过对系统内各区域的送风﹑回风及排风风量的合理设计和调节来达到各个不同洁净级别之间以及室内外压差要求。推荐采用的房间压差自控系统为：在房间的送风支管上设置定风量阀，维持房间送风量恒定，并避免不同支管之间的相互影响；在房间的回排风支管上设置电动风量调节阀，在房间内设置压差传感器。根据压差传感器的反馈信号，控制电动风阀的开度，从而维持房间压差恒定。图5变风量控制三、新版GMP对微生物水平的监控要求及对策1.新版GMP对微生物水平的要求新版GMP要求对于无菌生产“应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况”。对微生物进行动态监测的监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。2.空气消毒系统控制室内微生物水平最有效的方法就是净化。除了过滤净化之外，各种消毒系统也被广泛应用于制药行业的洁净厂房内，用于室内和空调系统的消毒。目前应用较多的有甲醛熏蒸消毒、臭氧消毒、VHP消毒等空气消毒方法。由于甲醛的致癌作用，甲醛消毒正逐渐被臭氧消毒和VHP消毒替代。（1）臭氧消毒系统臭氧具有强氧化性，因此具有强烈的杀菌消毒作用，且可自然分解变成氧气，对人体无毒害作用，对环境无污染。将臭氧发生器安装在空调机组内或送回风管道上，或将臭氧发生器置于洁净室内消毒。消毒操作中辅助以约一个小时的空调净化系统的闭式循环运行，车间生产前对洁净室进行通风（全新风运行），以消除剩余臭氧。按照卫生部消毒规范的要求，对空气消毒的臭氧浓度是5ppm，但事实上，洁净区的消毒不仅是对空气的消毒，实际上还包括了对物体表面的消毒，而且不同级别洁净室的室内微生物水平要求不同，因此可根据不同洁净度级别选用不同的浓度进行消毒。一般设计浓度不小于10ppm。消毒灭菌通常与排风问题在设计时一同考虑。可在总回风管设一旁路排风管通至室外，并设排风机组，需排风时开启旁路排风阀及排风机组，关闭总回风管，这样可将洁净室空气排至室外，当室内浓度低于安全浓度时，再切换回正常运行工况。（2）VHP消毒系统汽化过氧化氢（VHP）生物灭菌系统，是一种新型消毒工艺，1990年VHP被EPA注册为一种高效灭菌剂，由35%的双氧水通过VHP发生器汽化产生，实验证明：750-2000ppm的汽化双氧水灭菌效果等同于300000ppm浓度的液态双氧水。VHP消毒工艺正在为许多制药企业和研究实验室提供无菌环境，还被两家美国联邦大楼用于清除炭疽污染。VHP消毒对微生物有广谱杀菌作用，适用于真菌、细菌、病毒和芽孢的消毒；低温操作，一般室温即可；在消毒过程结束后，汽化双氧水极易被还原成水和氧气，与其他灭菌方式相比无危害性的残留物，对操作人员及环境没有危害；有好的物质相容性，包括很多金属和塑料，适用于房间消毒；快速的循环时间，一般需要3个小时；消毒过程容易自动化控制；灭菌工艺重复性好，极易通过验证。基于上述优点，VHP消毒正在被推广。其消毒过程类似于臭氧消毒过程。一般臭氧消毒在较高的相对湿度下效果更加，但VHP消毒不宜在很高的湿度下进行。3.微生物水平动态监测微生物水平动态监测系统与在线粒子监测系统一样，正在越来越多地被应用到制药行业洁净室中。微生物水平动态监测系统也由采样头和真空系统组成，一般仍采用恒温箱培养，其结果并非实时的。四、新版GMP对温湿度的监控要求及对策1.新版GMP对温湿度控制的要求新版GMP要求生产区“有温度、湿度控制”，并“应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数”。而根据医药工业洁净厂房设计规范，当生产工艺对温湿度无特殊要求时，洁净区温度应为18～26℃，相对湿度应为45%～65%。对于B、C级区域，考虑洁净服比较厚重，一般选用夏季设计温度22℃，冬季设计温度20℃，对于D级区域，一般选用夏季设计温度24℃，冬季设计温度20℃，温度控制精度一般选用±2℃。相对湿度一般选用55%±10%。特殊的工艺生产对温湿度有特殊的要求。如血液制品在生产过程中需要在不同的温度下进行分离提纯操作，有时需要低温操作。疫苗类产品在培养阶段需要保持较高的培养温度，且要求温度恒定；培养之后的动胚阶段又需要较低的控制温度，一般为2～8℃。部分冻干粉针产品在冻干后需要维持房间较低的相对湿度。各种工艺生产对于温湿度都有可能有特殊的要求，因此，在进行医药空调净化系统设计之前，一定要先明确工艺对温湿度的要求。2.系统温湿度控制一般空调系统自动控制系统根据回/排风管上设定温湿度，（夏季）调节冷冻水管路中冷冻水流量及再热量，（冬季）调节加热器的加热量及加湿器的蒸汽量，以达到室内温湿度的设计要求。目前国内还很少在末端设置再热器，因此，一个系统内的多个房间按统一的温湿度进行调节。由于部分房间运行过程中会有热湿负荷的较大浮动，因此，会产生部分房间的温湿度超标的问题。设置末端再热设备是最直接的解决方法，这在国外已经得到广泛的应用。3.温湿度监控一般在重要的工艺生产房间设置温湿度计，必要时可选用带远传功能的，可将房间温湿度数据传至上位机，并实现保存、打印、报警等功能。五、环境参数监控系统基于新版GMP对于生产区环境参数检测的各种要求，可设置集中的环境参数监控系统。环境监控系统，由中央监控电脑、各种传感器/检测器、连接网络等组成，将生产区房间的温湿度、压差、洁净度、微生物水平等集中在上位机显示、记录，并实现分析报警等功能。环境参数监控系统的主要特性有：多点多参数、连续监测、数据记录、数据报警等。环境监测系统可独立设置，