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当前位置:首页 > 医学/心理学 > 药学 > 新药发现与开发---第二章新药的发现研究
2第二章新药的发现研究新药研发是一项系统工程,涉及多个学科分子生物学分子药理学生物信息学药物化学计算机科学药物分析化学药理学毒理学药剂学制药工艺学32.1新药设计的基本原理药物分子设计是通过科学的构思和策略,构建具有预测药理活性的新化学实体(NCE,newchemicalentities)的分子操作,其主要目标就是在相关理论的指导下,发现与优化先导化合物。42.1.1靶点与配基药物作用的生物靶点是指能够与药物结合并产生药理活性的生物大分子,这些靶点的类型主要有受体、酶、离子通道和核酸,它们一般存在于细胞膜和细胞浆内,具有特有的功效,广义上统称为受体(receptor)。以受体作为靶点的药物约占52%,以酶作为靶点的药物占22%,以离子通道作为靶点的药物占6%,以核酸作为靶点的药物占3%配基(ligand)就是能够和受体产生特异性结合的生物活性物质。51.以受体为靶点•受体是指生物体的细胞膜上或者细胞内的一种能够选择性同相应的递质、激素、自体活性物质相结合,并能够产生特殊效应的特异性的大分子物质。•药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。–选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。–特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用,此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。7•现已有几百种作用于受体的新药问世,其中绝大多数是GPCR(G蛋白偶联受体)的激动剂或拮抗剂。–例如,治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、氯沙坦,中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺,a-受体激动剂阿芬他尼等。8G蛋白偶联型受体-G蛋白-腺苷酸环化酶信号转导途径示意图9•近年来,受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达,有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明,为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。–现已知道,肾上腺能受体有α1、α2、β1、β2、β3亚型,多巴胺受体有D1、D2、D3、D4、D5亚型,阿片受体有m、k、s、d、e亚型等。•孤儿受体(orphanreceptor)是近年来提出的一种新概念,是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性,但目前在体内还没有发现其相应的配基。112.以酶为靶点•由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂,因此,酶构成了一类重要的药物作用靶点。•酶抑制剂通过抑制某些代谢过程,降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物,应该对靶酶有高度亲和力和特异性。•近年来,基于细胞代谢理论的指导,合理设计的酶抑制剂类药物发展较快,目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。12•近年来,酶抑制剂研究比较活跃的领域有:–降压药的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂,肾素抑制剂,调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)–非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂–抗前列腺增生治疗药中的5α-还原酶抑制剂等–一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子,在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。133.以离子通道为靶点•带电荷的离子由离子通道出入细胞,不断运动、传输信息,构成了生命过程的重要组成部分,保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量,进而调节相应的生理功能,可用于疾病的治疗。K+,Cl-ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+OutsideNa+insideMembrance14•这方面的研究近年来进展较快。如:–作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。–作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等,如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平–作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂,如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮抗剂;而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂,主要用于高血压、心绞痛的治疗。III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂,主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。154.以核酸为靶点:•人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此,可将癌基因作为药物设计的靶,利用反义技术(antisensetechnology)抑制癌细胞增殖。•以已知的抗肿瘤药物为先导,以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。165.药物—受体相互作用的化学本质•药物分子和受体的结合,除静电相互作用外,主要是通过各种化学键连接,形成药物-受体复合物,其中共价键的键能很大,结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。生长因子和受体…17•这是药物和受体间可以产生的最强的结合键,它难以形成,但一旦形成也不易断裂。•某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。1.共价键结合18•具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键,从而使转肽酶失活。EnzOH转肽酶+NSOCOOHRCONHNSCOOHRCONHHOOEnz192.非共价键的相互作用•化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键,保持药物与生物靶点的持久性结合,对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说,药物和受体间持久作用是非常有害的,人们希望其药理作用只在较短时间内持续。•药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上,这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定,使其不太易于从作用部位除去。20NHHNNHHNNHHNNHHNNHOOOOOOOOCH2NHNCH2HHHHHHHHCH2COOCH2OCH2CH2CH2CH2NH3CH2CH2CH2CH2NHCNHNH3CH2SCH2COO组氨酸谷氨酸酪氨酸赖氨酸色氨酸精氨酸半胱氨酸天门东氨酸带有电荷的蛋白多肽链…21•药物-受体之间形成的这种离子键的结合,是非共价键中最强的一种,是药物受体复合物形成过程中的第一个结合点。其他尚有多种非共价键形式,在药物-受体相互作用过程中起着重要的作用。22•受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应,那么–药物的正电荷(或部分正电荷)与受体的负电荷(或部分负电荷)产生静电引力。–药物的负电荷(或部分负电荷)与受体的正电荷(或部分正电荷)产生静电引力。–当接近到一定程度时,分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引,这样药物与受体就结合形成复合物。23局部麻醉药分子与受体相互作用模型…COOCH2CH2NHC2H5C2H5RVVVD+-E:静电引力(离子键)D:偶极相互作用力V:分子间引力ED-(-)-和L-(+)-肾上腺素与受体的结合示意图25有一些药物,左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样,如扎考必利(Zacopride)是通过拮抗5-HT3受体而起作用,为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明,(R)-异构体为5-HT3受体的拮抗剂,而(S)-异构体则为5-HT3受体的激动剂。ClH2NONHONNNSHOOO(R)-Zacopride(S)-(-)-Etozoline262.1.2药物作用的体内过程•药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用(阻断或刺激)的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素,一个是药物到达作用部位的浓度,以药物作用的动力学时相(pharmacokineticphase)来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合,以药物作用的药效学时相(pharmcodynamicphase)来阐述。27给药剂量剂型崩解药物溶出药物利用度吸收、分布、代谢、排泄生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药物动力相药效相281.动力学时相:•对于一个药物来说,除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外,还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除(ADME)。•药物的结构决定其物理化学性质,理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异,很可能与影响其体内动力学过程有关。药物口服给药胃肠道吸收血液代谢物分布代谢消除组织血浆蛋白排泄非肠道给药吸收(absorption)分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion)292.药效学时相:•结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后,与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物,进而引起受体构象的改变,触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。药物受体药物受体复合物受体构象改变药理效应+30先导化合物的发掘便成为现代新药研究的出发点。先导化合物(Leadcompound)又称原型物(prototype)是通过各种方法或手段确定的具有某种生物活性的化学结构。通俗地讲:已知有某种活性,并且可以用来作为进行结构修饰与结构改造的模型,从而以其为基础获得预期药理作用的药物。2.2先导化合物的产生途径31先导化合物的发现有多种途径,经过对近二百年药物化学发展过程总结,可以归纳出八条途径。从天然活性物质中筛选获得先导化合物随机与逐一筛选及意外发现先导化合物在生命基础过程研究中发现先导化合物在研究药物的体内代谢过程中发现先导化合物由受体结构或配体-受体结合模式推测、发掘先导化合物研究药物的副作用发现先导化合物从现有药品的总结研究中发现先导化合物以药物合成中间体作为先导化合物32天然生物活性物质来源广泛植物动物微生物海洋生物矿物3334天然生物活性物质的特点新颖的结构类型(分子多样性)独特的药理活性资源有限及地域性差异有效成分含量很低大多数结构复杂,作用强度不同35青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisiaannula蒿甲醚ArtemetherOOOOOOOOOOCH3生物利用度较低复发率高36喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptothecaacuminata拓扑替康TopotecanNNOOOOHHONNOOOOHHON(CH3)2水溶性较差,毒性大37紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔TaxotereOAcOHOOCOC6H5OHOAcOOOHNOHOOAcOHOOCOC6H5OHOHOOOHNOHOO38局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯ErythroxylumcocaLam普鲁卡因ProcaineNOOOOHH2NOON39抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素40他汀类降脂药美伐他汀Mevastatin洛伐他汀Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicilliumcitrinum氟伐他汀FluvastatinOHCOOHHOHR3OOOHOOR2R1HOCOOHOHFN41随机与逐一筛选及意外发现先导化合物随机与逐一筛选及意外发现曾是获得先导化合物的最大来源,目前仍为一个可靠来源。其方式为对从特有或稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物以及低等动植物体内分离天然生物活性成分,对有机化工产品及其中间体进行普筛,虽然有相当大的盲目性,但却可以得到新结构类型或新作用特点的先导化合物。42课堂活动思考一下,利用随机与逐一筛选及意外发现获得先导化合物的首要工作是什么?而且对化合物进行普筛最主要的环节是什么?为什么?利用随机与逐一筛选及意外发现获得先导化合物的首要工作是建立适当的药物生物活性筛选模型。普
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