难治性复发性多发性骨髓瘤治疗策略

复发/难治性多发性骨髓瘤的治疗策略多发性骨髓瘤的自然病史无症状期症状期症状期难治性复发1.复发MGUS或冒烟型骨髓瘤缓解平台期一线治疗二线治疗三线治疗2.复发骨髓瘤活动期M-蛋白MGUS：意义不明的单克隆丙种球蛋白病内容•复发/难治性MM的定义以及治疗目标•决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素•复发/难治性MM的治疗选择内容•复发/难治性MM的定义以及治疗目标•决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素•复发/难治性MM的治疗推荐•复发时考虑的问题复发/难治性骨髓瘤的分类及定义•复发性MM：接受一次/一次以上治疗后出现PD需要进行挽救性治疗者。•原发难治性MM1,2,3：对起始治疗反应差，没有达到MR。•复发且难治性MM(IMWG):对挽救性治疗无反应；或在接受末次治疗有效（至少MR）后60天内疾病又进展者2,3。1.Kyle,etal.Leukemia.2009;23:3–92.Anderson,etal.Leukemia.2008;22:231–2393.Laubach,etal.JNatlComprCancNetw.2011;9:1209–1216复发/难治性MM患者描述•既往接受过移植或至少一次化疗未获得缓解或获得缓解后出现疾病进展或复发的患者疾病进展1•患者在停止治疗之后出现以下一项或多项情况：•血清M蛋白水平上升基线水平的25％和/或绝对值增加5g/L；•24h尿轻链分泌增加基线水平的25％和/或绝对值增加200mg；•骨髓浆细胞比例增加基线水平的25％，绝对值增加10％；•原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大；•出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤；•出现其他原因不能解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L，即11.5mg/dL）。复发1•患者在获得完全缓解停止治疗之后出现以下一项或多项情况：•血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白；•骨髓浆细胞比例≥5％；•出现新的溶骨性病变；•软组织浆细胞瘤；•不能用其他原因解释的高钙血症（校正后的血清钙2.8mmol/L）。1.中国多发性骨髓瘤工作组.中华内科杂志[J].2008,47(10):869-872.复发的分类及标准复发/难治性MM的治疗目标患者治疗目标-PS评分好能耐受强烈治疗-获得最大缓解深度，改善OS-不能耐受强烈治疗-控制疾病进展Ludwinetal.Onclogist2011;16:388-403.复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关硼替佐米数据分析数据分析了两个经典试验中使用硼替佐米治疗获得不同缓解质量（CR/nCRvs.PR）患者的临床获益CR/nCR患者相比PR患者疾病进展更缓，TTP时间更长SUMMIT-16.4vs.9.2monthsAPEX-12.2vs.8.3months分析结果提示缓解质量是复发MM患者临床获益的预测指标，获得CR/nCR将预示患者会获得更长的生存TTPNiesvizkyetal.BrJHaematol2008;143:46–53•数据分析了50名使用长春新碱、脂质体阿霉素、地塞米松和沙利度胺联合方案治疗的病人的缓解质量和远期疗效的关系•获得CR或VGPR的患者相比PR和SD的患者PFS和OS显著更长Husseinetal.MayoClinProc2006;81(7):889-895OSPFS复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关沙利度胺数据分析Harousseauetal.Haematologica2010(Epub11May)•数据分析了雷那度胺复发MM大型3期试验MM-009/010中缓解质量与临床获益的关系•获得VGPR以上患者相比获得PR的患者TTP显著更长CR/VGPRvs.PR(p0.001)•获得CR的患者的生存期显著长于获得PR的患者(p=0.021)复发难治患者的生存期：缓解质量与长期获益相关来那度胺数据分析MM复发后治疗的目标Ludwingetal.Onclogist2011;16:388-403.•治疗MM的目标都是为了延长患者的生存•新药治疗复发MM临床研究证实，获得个体所能达到的最深的缓解(DeepestPossibleResponse)可以使患者获得更长的生存1•由于复发MM病人基线情况复杂，需要更多平衡疗效和耐受性内容•复发/难治性MM的治疗目标•决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素•复发/难治性MM的治疗选择复发时开始治疗的时间生化复发（无症状的M蛋白升高）vs临床复发•总体而言出现临床复发后开始治疗•但当单克隆免疫球蛋白的倍增时间≤2个月，而还未出现高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病变（CRAB）时应开始治疗•副蛋白的增长率指导生化复发时的治疗选择：-密切监测-增加当前治疗的药物剂量-增加另一种类药物-再治疗（前期维持治疗后返回冒烟型的患者）或更换不同的药物Ludwig,etal.Oncologist.2012;17:592-606.决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素疾病相关因素：•既往治疗的缓解程度及缓解持续时间•疾病的侵袭性（广泛的骨病变、浆细胞白血病、髓外浆细胞瘤、血β2-MG水平升高、血白蛋白水平下降、细胞遗传学异常）患者相关因素：•既往治疗相关的毒性反应（PN、DVT)•年龄•PS评分•合并症•骨髓储备•肾功能•首次缓解的维持时间是决定复发时所给予治疗的主要因素–治疗过程中或治疗结束后60日内发生的复发/疾病进展（难治性复发）1•提示疾病耐药–早期复发，如在6个月至1年内复发•考虑给予其它治疗方案–晚期复发：1年后•考虑再次治疗±其它治疗方案1Andersonetal.Leukemia2008;22:231-239Ludwigetal.Oncologist2011;16(4):388-403复发时间如何对治疗选择产生影响？HighvsStandardRisk•High-risk:Patientswithadversecytogenetics,aggressiveclinicalfeatures,shortdurationofresponsetopriortherapy,orprogressiononcurrenttreatment•Standard-risk:Thosewithabsenceofadversecytogenetics,indolentclinicalfeatures,andprolongedresponsetoprevioustherapyHighvsStandardRisk•HighRisk:highlyactive3-or4-drugcombinationsformaximalresponse.•StandardRisk:1-or2-drugregimensthatincludeanagenttowhichthepatientiseithernaïveorhasknownsensitivity.内容•复发/难治性MM的治疗目标•决定复发/难治性MM治疗方案选择的相关因素•复发/难治性MM的治疗推荐•联合治疗•再治疗•采用新的方案复发时的治疗选择•复发后进行的移植1–当首次ASCT后缓解期2年–对如有高危因素的特殊患者可选alloSCT(临床试验）•再治疗vs采用新的方案治疗1–平衡首次治疗的有效性（缓解的质量和缓解维持时间）和毒性–无治疗间隔长且耐受性好的患者可行再治疗•药物联合可增强疗效–硼替佐米/地塞米松优于硼替佐米单药治疗2–硼替佐米+脂质体阿霉素优于硼替佐米3–VTD优于TD4–来那度胺/地塞米松优于地塞米松5–RVD有效61Ludwigetal.Oncologist2012;17:592-6062Dimopoulosetal.Haematologica2011;96(s1):S78(AbstractP-166);posterpresentationatIMW20113Orlowskietal.JClinOncol2007;25(25):3892-39014Garderetetal.Haematologica2011;96(s1):S72(AbstractP-150);posterpresentationatIMW20115Dimopoulosetal.Leukemia2009;23(11):2147-526Richardsonetal.Haematologica2011;96(s1):S105(AbstractP-250);posterpresentationatIMW2011首次复发的治疗†仅对无PN或PN已恢复且无其它治疗的患者才在第一线硼替佐米治疗后再次给予硼替佐米治疗*可得到3期随机临床试验的数据Ludwig,etal.Oncologist.2012;17:592-606.考虑移植接受二次ASCT首次移植后缓解期2年对有高危因素的患者可选alloSCT(临床试验）一线治疗是否含有新药是否重复或更改一线治疗使用新药再次治疗•长的缓解期之后更换药物•短的缓解期之后基于IMiD的方案•Len/Dex*•Thal+/-Dex*•CTD基于bortezomib的方案•Bortezomib+/-Dex•Bortezomib/PLD*•VCD基于bortezomib+IMiD的方案•VMPT•VTD*一线治疗包括基于IMiD的方案：CTD,MPT,RD或Rd基于Bortezomib的方案：VMP或VD基于Bortezomib的方案†•Bortezomib+/-Dex•Bortezomib/PLD*•VTD*•VCD•PAD基于IMiD的方案•Len/Dex*•CRD•Thal/Dex•CTDMM联合用药的理论机制Anderson.Hematology,2011:184–190硼替佐米+蒽环类治疗复发/难治性MM疗效BortezomibregimenPhasenCR+PRCR+nCRReference+DoxilIII30352%17%Harousseauetal.JClinOncol2007;25(18S):Abstract8002(OralPresentation)+adriamycin+DEX(PAD)II6467%25%*Palumboetal.AnnOncol2008;19:1160-1165+liposomaldoxorubicin+DEXII2567%66%*Gozzettietal.Haematologica2009;94(Suppl2):Abstract389(PosterPresentation)+liposomaldoxorubicin+DEXII6100%67%**Pisanietal.Haematologica2008;93(Suppl1):Abstract1106+liposomaldoxorubicin+Thalidomide+DEX(LD-VTD)II4273%52%Ciollietal.BrJHaematol2009;141:814-819*CR+VGPR**nCR+VGPR硼替佐米联合方案治疗复发/难治性MM疗效显著硼替佐米＋烷化剂治疗复发/难治性MM疗效BortezomibregimenPhasenCR+PRCR+nCRAbstract+intermediate-doseDEX+cyclophosphamideII5482%16%Kropffetal.BrJHaematol2007;138:330-7+DEX+cyclophosphamideI/II1675%31%Daviesetal.Haematologica2007;92:1149-1150+cyclophosphamide+prednisoneII1385%54%Reeceetal.JClinOncol2008;26(29):4777-4783+low-dosemelphalan+DEXI/II3278%49%Popatetal.BrJHaem2009;144(6):887-894+melphalan+prednisone+thalidomide(VMPT)I/II