药理--第三章-药物效应动力学

总论第一节药物的基本作用第二节药物剂量与效应关系第三节药物与受体总论第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应药物作用—是指药物对机体细胞的初始作用药理效应—是药物作用的结果，是机体反应的表现血管收缩血压升高NE-R总论（一）药物的基本作用兴奋作用抑制作用使机体原有功能增强（咖啡、肾上腺素）使机体原有功能减弱（安定、心得安）1.同一个药物对不同的器官可以产生不同的作用（如：阿托品）2.分析酒精对人体是兴奋还是抑制？总论A药心脏、肝、肾、神经系统B药心脏、胃选择性低选择性高选择性高——作用专一，针对性强，副作用少选择性低——作用广泛，针对性弱，副作用多有没有包治百病的灵丹妙药？随剂量的增加，药物的选择性可发生变化。（二）药物作用的选择性总论选择性产生的基础：1.药物的分布不均匀（碘剂——甲状腺）2.组织细胞结构不同（青霉素——细胞壁）3.生化机能不同（磺胺——叶酸）总论补充内容（三）药物的局部作用和吸收作用局部作用吸收作用药物被吸收入血之前在用药部位产生的作用（皮肤消毒、局麻药）药物从给药部位进入血液循环分布到相应的组织器官（感冒药、降压药）滴眼药水治疗结膜炎是局部还是吸收作用？总论二、治疗效果对因治疗对症治疗请分析感冒的药物治疗药物作用的两重性——防治作用、不良反应总论三、不良反应副反应毒性反应特异质反应后遗效应变态反应停药反应总论1.副反应——副作用定义治疗剂量出现的与用药目的无关的反应原因药物的选择性低特点可预知可控制可变化阿托品：抑制腺体分泌——麻醉前给药——腹气胀松弛平滑肌——胃肠绞痛——口干危害小总论2.毒性反应原因剂量过大给药时间过长机体敏感性过高特点危害性大、可预知分类急性毒性——消化、循环、呼吸、神经慢性毒性——肝、肾、骨髓、内分泌三致反应总论20世纪60年代——“反应停事件”总论致敏物可能为药物、代谢产物、杂质5.过敏反应(变态反应)特点表现少数过敏体质病人；发生与剂量无关、与药物原有效应无关致敏物及反应程度不易预知存在交叉过敏反应药热、皮疹、血管神经性水肿、哮喘等。严重——过敏性休克、死亡总论3.后遗效应——“宿醉现象”4.停药反应——“反跳现象”6.特异质反应总论复习要点（1）•药物的基本作用：兴奋和抑制（定义）•药物作用的选择性及其意义•局部作用和吸收作用（区别点：是否入血）•药物作用的两重性：防治作用和不良反应•副作用的定义、原因及特点•毒性反应的原因（三过）•过敏反应的特点•后遗效应的概念总论第二节药物剂量与效应的关系量效关系——在一定的剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，亦与药物效应强弱成正相关。量效曲线——量反应、质反应总论量反应：在个体上反应的效应强度，即效应可以用数量分级表示者，如“HR、R、T、Bp”；1、量反应的量效曲线EC5050%effectivdose直方双曲线对称的Ｓ形曲线ClgCE（%）1005010050EC50EC50总论量反应的量效曲线lgCE（%）10050EC50阈浓度效能（Emax）总论（2）效能（Emax）：指药物产生的最大效应。此时增加剂量，效应不再增强，会引起毒性（3）半最大效应浓度（EC50）（4）效价强度：引起等效反应（50%效应量）的相对剂量或浓度。所需剂量越小，效价越大量效关系中的药效学参数（1）最小有效量（阈剂量、阈浓度）总论补充内容极量：最大治疗量常用量：比最小有效量大，比极量小的剂量范围作用0无最极最最效小量小小量有中致效毒死量量量剂量与药物作用的关系示意图常用量剂量总论利尿药的效价及效能比较10000.10.3131030100300剂量(mg)200050100150环戊噻嗪氢氯噻嗪呋塞米氯噻嗪每日尿排钠量效价高的药物，用量小，而效能大的药物疗效较好。一般来讲药物的效能更为重要。总论2、质反应的量效曲线质反应：群体上某一效应的出现以阳性或阴性、全或无出现的频率或％表示者，如惊厥，死亡总论100%50%EED50LD50AEALlgD100%50%L总论半数有效量(ED50)——50%实验动物出现阳性反应的剂量半数致死量(LD50)——50%实验动物死亡的剂量ED50越大，药物作用越弱（反映药物疗效）LD50越大，药物毒性越小（反映药物毒性）•治疗指数（TI）：LD50/ED50的比值；•治疗指数越大，药物越安全。TI＞3有实用意义（临床用药大多＞10）总论100%50%EED50LD50AEALBEBLlogDlogD总论100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlogDED95LD5CE•安全系数：LD5与ED95之间的范围（越大，越安全）总论量效关系效价强度效能量反应半数有效量半数致死量治疗指数安全系数作用质反应安全性（正比）总论甲药的LD50比乙药小,则说明:•A甲药的毒性比乙药大•B甲药的毒性比乙药小•C甲药的作用比乙药大•D甲药的作用比乙药小•E甲药的作用时间比乙药长总论复习要点（2）•量效关系定义•量效曲线类型（注意横坐标）•效能定义•效价强度定义（值越小，强度越大）•常用量的定义•ED50、LD50定义及意义•评价药物安全性的指标及意义（半数致死量、治疗指数、安全系数——正比）总论受体细胞中的特殊蛋白质配体与受体特异性结合的化学物质内源性配体——激素、递质、自身活性物质外源性配体——某些药物、毒物锁钥匙二、受体的概念和特性第三节药物与受体总论灵敏性特异性受体的特性：饱和性可逆性多样性总论（一）经典的受体学说——占领学说药物只有与受体结合才能激活并产生效应；效应强弱与被占领的受体数目成正比当受体全部被占领时达最大效应激动受体产生效应的条件：亲和力、内在活性三、受体与药物的相互作用总论（二）受体药物反应动力学D＋RD-R复合物→→→效应K1K2亲和力1.KD（解离常数）:指引起最大效应的一半时（即50％受体被占领）所需要的药物剂量。其值越大，亲和力越小。2.pD2（亲和力指数）:pD2=─lgKD其值与亲和力成正比。内在活性通常0≤≤1总论100500-logCpD2yXYZpD2xpD2z100500-logC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)100500100500-logCpD2yXYZpD2xpD2z100500100500-logC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)X、Y、Z三药与受体的内在活性(Emax)相等。亲和力（pD2）不等，XYZA、B、C三药与受体的亲和力(pD2)相等，但内在活性(Emax)不等，A＞B＞C.100500-logCpD2yXYZpD2xpD2z100500-logC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)100500100500-logCpD2yXYZpD2xpD2z100500100500-logC%maximalresponsesABCpD2%maximalresponses(A)(B)效能反映药物的内在活性效价反映药物与受体的亲和力总论两药亲和力相等时，其作用强度取决于内在活性的强弱。两药内在活性相等时，其效价强度取决于亲和力的大小。亲和力越大（所需剂量越小），效价强度越大总论四、作用于受体的药物分类亲和力内在活性完全激动药强强（α=1）部分激动药强弱（0α1）拮抗药强无（α=0）拮抗药激动药根据与受体结合的可逆性分为：竞争性拮抗药、非竞争性拮抗药总论完全激动药+部分激动药＜单用完全激动药联合用药：吗啡、喷他佐辛总论受体拮抗药（1）竞争性拮抗药：与受体的结合是可逆的。增加激动药的浓度，能达到原来的最大效应。当拮抗剂的浓度增大时，可使激动药的量效曲线平行右移，最大效能不变。拮抗参数（pA2）拮抗药+激动药×2=单独用激动药（效应）pA2越大，拮抗药浓度越小，拮抗作用越强总论例如：测得3个拮抗药的PA2值分别为3、4、5，则相应拮抗药的摩尔浓度为10-3M、10-4M、10-5M，哪个拮抗作用更强？拮抗参数——当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度激动药产生的效应恰好等于未加入拮抗药时所引起的效应，则加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为PA2总论受体拮抗药（2）非竞争性拮抗药：与受体的结合是牢固或不可逆的。增加激动药的浓度，不能达到原来的最大效应。当拮抗剂的浓度增大时，可使激动药的量效曲线右移，最大效应降低。总论竞争性拮抗药+激动药降低激动药与受体的亲和力，不降低其内在活性使激动药的量效曲线平行右移，最大效能不变非竞争性拮抗药+激动药降低激动药与受体的亲和力，降低其内在活性使激动药的量效曲线右移，最大效能降低总论（五）受体类型（六）细胞内信号转导（七）受体调节1、受体脱敏（向下调节）原因：长期使用激动药结果：药效降低，产生耐受性2、受体增敏（向上调节）原因：长期使用阻断药，突然停药结果：反跳现象总论肠道平滑肌细胞——M受体M受体激动药（毛果芸香碱）M受体阻断药（阿托品）•同一受体的激动药与阻断药作用常相反兴奋平滑肌体内递质：Ach总论复习要点（3）•药物与受体结合产生效应的条件：亲和力、内在活性•内在活性的定义及表示方法（0≤≤1）•效能反映药物的内在活性•效价反映药物与受体的亲和力•KD的定义、pD2与亲和力的关系•受体激动药、部分激动药与拮抗药概念•拮抗参数的定义及意义•竞争与非竞争性拮抗药对激动药的影响（曲线改变）•受体调节的类型及概念