骨髓纤维化简介

赵某某，男，72岁，因长期头晕、心悸、低热、疲乏无力，近期体重下降前往医院就诊。体征：脾大、肝（右下2cm）实验室检查：WBC1.27×109／LRBC1.52×1012／LHb48g/LPLT61×109／L外周血涂片可见幼红细胞、泪滴状红细胞骨髓活检：增生极度减低，粒系红系明显减少；网状纤维、网硬蛋白明显增多；不同部位穿刺均呈干抽现象。骨髓纤维化目录概述病因及流行病学临床表现相关检查及诊断预后治疗MPN骨髓增生性肿瘤（MPN）是分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞不断地克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病包括–慢性粒细胞白血病CML–真性红细胞增多症poIycythemiaveraPV–原发性血小板增多症primarythrombocytosisET–原发性骨髓纤维化PMF–临床表现为一系或多系的血细胞减少和或细胞增多，外周血出现幼红、幼粒细胞、骨髓纤维化和髓外造血（EMH），常致肝、脾或淋巴结肿大JAK2V617F突变PV患者中检出率95%~98%;在ET和PMF患者中检出率50%~60%。其他多种突变陆续被发现。继发MF费城染色体呈“阳性”费城染色体呈“阴性”•慢性粒细胞性白血病(CML)•真性红细胞增多症(PV)•原发性血小板增多症(ET)•骨髓纤维化(MF)JAK/STATJanus激酶/信号转导与转录激活子是一条由多种细胞因子和生长因子共同介导的信号通路，广泛参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等病理生理过程。越来越多的研究显示，JAK/STAT信号通路在体内不同组织及器官的纤维化进程中发挥重要调控作用。此外JAK/STAT3途径可通过调节多种细胞因子促进血管平滑肌细胞和成纤维细胞增殖、迁移。JAK/STATpathway中的基因突变会导致该通路不受监管的激活，据报道，JAK2/STAT3pathway异常活化是骨纤发生和发展的主要原因，其持续过度激活使血管内皮生长因子、血小板生长因子、成纤维细胞生长因子等表达增加，这些因子的表达增加直接导致患者骨髓组织纤维化加剧及异常血管生成。JAK-STAT信号途径JAK突变与疾病相关性JAKs突变位点相关疾病果蝇HopscotchE695K淋巴细胞增生性疾病G341E白血病人JAK2V617F骨髓增生性肿瘤K539L真性红细胞增多症T875N急性巨核细胞白血病682-686位氨基酸缺失急性淋巴细胞白血病人JAK3A572V急性巨核细胞白血病V722I急性巨核细胞白血病P132T急性巨核细胞白血病人JAK1G871E子宫平滑肌瘤2008WHO分类系统慢性粒细胞白血病，BCR-ABLI阳性慢性中性粒细胞白血病真性红细胞增多症原发性骨髓纤维化原发性血小板增多症慢性嗜酸性粒细胞白血病，非特殊类型肥大细胞增生症皮肤肥大细胞增生症系统性肥大细胞增生症肥大细胞白血病肥大细胞肉瘤皮肤外肥大细胞肿瘤骨髓增殖性肿瘤，无法分类2008WHO分类系统在修订的2008WHO分类系统中，有无JAK2突变成为MPN主要的诊断指标。（1）如果JAK2突变阳性，血红蛋白增加，骨髓红系细胞明显增生可以诊断PV，即使血红蛋白低于以往WHO规定的指标值，但却持续超过正常值20g/L的PV也可以确诊。（2）如果JAK2突变阳性，血小板仅仅持续大于450X109/L,骨髓巨核细胞增生，可以诊断ET。原发性骨髓纤维化（PMF）原因不明的骨髓弥漫性纤维组织和骨质增生，伴髓外造血的一种疾病。–增生血细胞（巨核细胞）释放PDGF、TGF-B----刺激原纤维细胞分裂和增殖。–PMF是造血细胞克隆性增生的后果，脾、肝和淋巴结髓样化生不是MF的代偿作用，是本病特有表现。–正常细胞含G6PD同功酶A，有些为B，MF只有一种G6PD同功酶，提示来自一个干细胞克隆。脾肝淋巴结克隆性造血祖细胞（巨核系）异常增生巨核成熟障碍在骨髓大量死亡释放PDGF、TGF-βEGF*纤维母细胞分裂增殖分泌胶原胶原蛋白在骨髓基质过度沉积MF*PDGF血小板来源的生长因子TGF-β转化生长因子βEGF表皮生长因子病因及流行病学本病病因不明,与接触苯或电离辐射有关,某些病例呈常染色体隐性遗传趋势本病少见，年发病率0.6-1.3/100000，美国发病率为1.5/10万。中位生存时间3.5-5.5年，约5％一20％的患者最终转化为急性白血病发病年龄50-70岁（中位年龄65岁）少数病例会出现幼小儿童男女发病率相似PatholBiol(Paris)，2001，49：164-166．ActaHaematol，1991，85：124-127．临床表现早期可无症状（30%）或仅表现为乏力多汗、消瘦、体重减轻等代谢亢进症状，或出现腹胀、胃纳减退、左上腹或中上腹饱胀、脾大等压迫症状。严重者可有骨痛、发热、出血，高尿酸血症（肾结石、痛风性关节炎），胸腹水、瘙痒、也有合并肝硬化。巨脾是本病突出体征之一1cm/年形态学检查纤维化前期纤维化期血象1.轻中度贫血；2.外周血wbc轻中度增高；3血小板增多明显；4.伴有有核红、泪滴红细胞、巨大或异性血小板、幼稚粒细胞等形态异常，但比例不高。1.贫血，幼稚粒细胞、红细胞常见（10-15%）；2.有数量不一的泪滴型红细胞等异常红细胞形态；3.白细胞计数增减不一，但其中性比例升高；4.血小板增减不定，大、畸形血小板和小裸核巨可见。泪滴样红细胞血窦内皮细胞膨大，向窦内凸出，内皮细胞间隙明显狭窄，使红细胞难以通过，因而造成红细胞在脾循环中破坏或轻微挤压后使红细胞呈泪滴状。形态学检查纤维化前期纤维化期骨髓象1.骨髓尚未纤维化，增生一般明显活跃；2.粒系，原始粒细胞少见，以中晚幼细胞及杆状分叶为主，不见原始细胞簇；3.红系细胞减少，早期红细胞比例增多；4.巨核细胞显著异常，在髓窦和骨小梁旁常见大小不一的巨核细胞成簇增生，多数体积增大，裸核巨常见；5.前期患者巨核细胞不典型增生比其他MPN更加明显。网硬蛋白轻度增加，血管常多见增加。1.纤维组织增生，骨硬度增加，出现干抽（drytap）。有核细胞增生大多减低，其比例和正常血涂片相当；2.粒系%↑，原始细胞可轻度增加；3.有核红往往减少，泪滴红易见；4.巨核不定，可见大型巨。活检：1.纤维组织弥漫性增生；2.纤维细胞逗点状、细长状，网状纤维条索状浸润造血组织；3.造血组织被纤维组织替代，粒红少量残余；4.巨核细胞呈聚集性、异位性，显著异型性改变5.网硬蛋白、骨质、骨小梁明显增多。实验室及其他检查脾穿刺和涂片：脾梗死、纤维组织增生明显、髓外造血；巨核细胞、各阶段粒细胞、中幼红细胞、晚幼红细胞；淋、粒、红、巨均增生；晚期脾穿刺涂片如骨髓象。肝：如脾脏一样有髓外造血，肝窦中见到幼稚红细胞和巨核细胞，幼稚粒细胞在肝脉区多见。X线：骨质硬化JAK2基因突变：JAK2/V617F突变，12号外显子突变生化检查：血清碱性鳞酸酶、乳酸脱氢酶、尿酸、维生素B12可增高。血沉可轻度增快，血、尿中组胺含量增加，基础代谢率可增高。脾组织的髓外造血骨髓纤维化导致骨髓窦变形，不成熟的造血干细胞进入窦内，随血流进入外周血，种植在髓外造血部位。X线及切面x线像见全身骨硬化，骨密度不均一、骨髓腔不明显。病变椎骨切面呈灰白色，木屑样变化。骨髓病理分期A.早期（全血细胞增生期）：造血细胞70%，伴轻度纤维组织增生B.中期（骨髓萎缩纤维化）：造血细胞（以巨核细胞多见）30%，纤维组织50-60%，纤维增生，骨小梁增加C.晚期（骨髓纤维化和骨质硬化）：骨小梁30%，造血细胞大量减少，仅有大量巨核细胞ABC全血细胞增生期骨髓萎缩纤维化期骨髓纤维化和骨质硬化期PMFWHO2008诊断标准诊断需符合3条主要标准和2条次要标准主要标准1.有巨核细胞增殖和异型性a，常伴有网状纤维或胶原纤维增生，或如无网状纤维增多，巨核细胞的改变必须伴有骨髓有核细胞增多，且呈粒系细胞增殖而红系细常减少（即纤维化前期的细胞期）。2.不符合真性红细胞增多症b、BCR-ABL+慢性粒细胞白血病c、骨髓增生异常综合征d或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准。3.有JAK2V617F或其他克隆性标志（如MPL515WL/K），或无克隆性标志，应无证据表明骨髓纤维化或其他改变是继发于感染，自身免疫性疾病或其他慢性炎性疾病，毛细胞白血病或其他淋系肿瘤，转移性肿瘤或中毒性（慢性）骨髓疾患e。次要标准1.外周血涂片有幼粒、幼红细胞。2.血清乳酸脱氢酶水平增高。3.贫血f。4.脾脏肿大f。a小到大的巨核细胞伴有核/浆比异常和深染的球形或不规则分叶的细胞以及密集成簇。b要求在血清铁蛋白减低的情况下，铁恢复治疗不能使血红蛋白升高到真性红细胞增多症的范围，排除真性红细胞增多症是依据血红蛋白和红细胞压积水平，不需要测量红细胞容积。c需要BCR-ABL阴性d需要没有红系和粒系发育异常e合并反应性骨髓纤维化状况的患者，并不排除PMFf异常的程度可能是边界性的或是明显的鉴别诊断继发性骨髓纤维化有明显病因,多见于恶性肿瘤、感染(主要是结核)和暴露于某些毒物和电离辐射后、骨髓转移癌所致者,一般病程短,脾略大,骨髓中可找到癌细胞,部分可找到原发病灶,纤维化也较局限。无JAK2V617F、MPLW515FK/L突变。临床表现：原发病+骨髓纤维化实验室检查：血象+骨癌、中毒、放射骨髓损害治疗：去除病因+骨纤治疗诊断：基础病+本病+发病年龄+病因治疗有效鉴别诊断预后中位生存期报道不一，一般为4-5年，存活10年也不少见脾大同时伴有脾功能亢进、门脉高压进展期的高代谢可导致恶病质5—20%转化为急性白血病治疗原则尚无特效治疗措施，根据骨髓纤维增生程度和临床表现采取相应措施：改善骨髓造血功能纠正贫血、出血缓解脾/肝肿大引起的压迫症状延长生存治疗策略雄激素、糖皮质激素EPO、输血可加速幼红细胞的成熟及释放，改善骨髓造血环境.苯丁酸氮芥、羟基脲抑制造血祖细胞的异常增殖，抑制免疫脾切除、脾照射羟基脲、免疫抑制剂JAK抑制剂改善脾区的压迫症状纠正贫血细胞毒治疗脾区常见治疗手段药物治疗雄激素、糖皮质激素：改善贫血沙利度胺、来那度胺、pomalidomide联合泼尼松JAK抑制剂：Ruxolitinib(磷酸鲁索替尼)、CEP-701、XL019、TG101348和ITF2357羟基脲：减小巨脾一线药物α-干扰素：抑制PDGF活性抑制骨髓纤维化的进程，抑制M-CSF抑制髓外造血适合人群：（１）无巨脾（＜１０ｃｍ）；（２）无白细胞减少或血小板减少；（３）轻度ＭＦ（ＭＦ１～２级）。维生素D类：1,25-二羟维生素D3（罗盖全）抑制巨核细胞增殖减少PDGF释放，促进巨噬细胞分化，以促进胶原的吸收和分解（高钙血症）骨髓移植：异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）是迄今唯一可望治愈PMF的方法，但适应人群非常狭窄脾切除、放疗支持治疗：输血，输板，EPO,除铁等。中华临床医师杂志（电子版）２０１３年３月第７卷第５期IWG-MRT疗效判断标准1.完全缓解（CR）(1)疾病相关的症状和体征，包括可触及的肝脾肿大完全消失。(2)外周血细胞计数缓解的定义为Hb≥110g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥1×109/。而且，所有3系细胞计数不应高于正常上限。（3）在未做脾切除术的情况下，外周血涂片白细胞分类计数正常，包括无有核红细胞、原始细胞和幼稚粒细胞a。(4)骨髓组织学缓解的定义是符合年龄校准的有核细胞数量等级，原始粒细胞5%，骨髓纤维化分级≤1级b。2.部分缓解（PR）符合CR中除骨髓组织学缓解外的全部标准。评定PR时需复查一次骨髓活检，以查出可能有或没有虽然不能达到CR标准但却是利好的改变。3.临床改善（CI）既不符合CR/PR，又不符合PD标准（见下）,能满足以下条件之一，并持续≥8周。（1）Hb水平增高至少20g/L或脱离输血（只适用于Hb基础水平100g/L的患者）c。（2）基础值为至少10cm的可触及脾肿大至少回缩50%或基础值5cm的可触及脾肿大变得不能触及d。（3）PLT计数至少升高100%且绝对值计数≥50×109/L（仅适用于血小板计数