放疗在胰腺癌中的地位和作用

放疗在胰腺癌治疗中的地位和作用放疗在胰腺癌治疗中的地位和作用复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院蒋国梁蒋国梁zz发病率在全球范围内呈逐渐升高的趋势发病率在全球范围内呈逐渐升高的趋势zz发病率占第发病率占第1313位，死亡率占第位，死亡率占第88位位zz20082008年美国的新增病例为年美国的新增病例为3768037680，死亡人数为，死亡人数为3429034290。。上海上海20062006年年总发病率总发病率男性男性::第第88位，位，女性女性::第第77位；位；20年中增加了1倍总死亡率总死亡率男女均第男女均第66位。位。7/10万14/10万美国上海美国上海上海市的胰腺癌发病率已经接近美国的水平胰腺的解剖胰腺的解剖胰腺的淋巴引流胰腺的淋巴引流PancreasCancer:StageatDiagnosisPancreasCancer:StageatDiagnosisMetastaticdiseaseLocallyadvanceddiseaseLocalizeddiseaseUnstaged52%15%8%26%7Riesetal(eds).SEERCancerStatisticsReview,1975-2001.PancreaticCancer:5PancreaticCancer:5--YearSurvivalbyStageYearSurvivalbyStage3.8%1.8%6.8%15.2%4.4%020406080100AllstagesLocalizedRegionalDistantUnstaged%5-yearsurvivalRiesetal(eds).SEERCancerStatisticsReview,1975-2001.8恶性度高，进展快，转移早，预后差恶性度高，进展快，转移早，预后差胰腺癌的治疗概况胰腺癌的治疗概况zz手术是唯一有望根治的治疗手段，能否完整切除肿瘤是影手术是唯一有望根治的治疗手段，能否完整切除肿瘤是影响胰腺癌预后最重要的因素之一响胰腺癌预后最重要的因素之一zz发病时多为中晚期，发病时多为中晚期，诊断时仅10%-20%的胰腺癌患者可以完整切除zz局部晚期胰腺癌尚无标准的治疗方法，多采用多学科综合局部晚期胰腺癌尚无标准的治疗方法，多采用多学科综合治疗。治疗。BMCCancer2005;5:37单纯手术的疗效不好即使手术完整切除，单纯手术的局部复发及远处转移率高z前瞻性的随机对照临床研究中，术后观察组共175例患者：80％为R0切除，20％为R1（切缘镜下阳性）切除。失败率92％(41％局部复发+/-远处转移;56％单纯远处转移。z单纯手术（肿瘤全切）:局部复发33％-86％;远处转移23％-92％.JAMA,2007,297:267-277;Cancer59:2006-10,1987;ArchSurg120:899,1985;NEnglJMed350:1200,2004;AnnSurg230:776,1999;Cancer72:2118-,1993;IntJPancreatol12:5,1992;Hepatogastroenterol40:384,1993;IntJRadiatOncolBiolPhys21:1137,1991胰腺癌临床分类：胰腺癌临床分类：zz可切除可切除((resectableresectable,localized,locallylimited),localized,locallylimited)zz临界可切除临界可切除(borderline(borderlineresectableresectable))zz不可切除不可切除((unresectableunresectable))局部晚期局部晚期(locallyadvanced)(locallyadvanced)远处转移远处转移(distantmetastases)(distantmetastases)不可手术切除的标准1.远处转移2.肠系膜上动脉(SMA)和腹腔动脉受累（1800）3.肠系膜上静脉(SMV)和门脉柱塞4.主动脉受累5.淋巴结转移超过手术能切除的范围Mediansurvivalwithappropriatetreatment:zResectable20monszUnresectableLocaladvanced10monsMetastatic5mons胰腺癌的放射治疗胰腺癌的放射治疗1.1.可切除的局限期胰腺癌可切除的局限期胰腺癌2.2.临界可切除的局限期胰腺癌临界可切除的局限期胰腺癌3.3.不可切除的局部晚期胰腺癌不可切除的局部晚期胰腺癌1.1.可切除的胰腺癌可切除的胰腺癌::非非ⅢⅢ期临床研究期临床研究zzSEERSEER数据库数据库zz19981998年年--20032003年年的胰腺癌患者，的胰腺癌患者，均为可完整切均为可完整切除，无远处转移除，无远处转移的胰腺癌的胰腺癌29052905例例MoodyJS.JGastroenterol,2009,44:84-91文中未提及两组患者的毒副反应辅助放疗提高生存期辅助放疗提高生存期,,获益最大的是获益最大的是T1T1--3N13N1（（IIBIIB期）的胰腺癌期）的胰腺癌密西根大学密西根大学::可切除胰腺癌术后辅助性放化疗的经验可切除胰腺癌术后辅助性放化疗的经验IntJRadiatOncolBiolPhys2009;75(5):1450-55z43例可切除胰腺癌z4周期Gem+cisplatin/capecitabinez化疗后,54Gy同步capecitabineMedianPFS:21.7months1-and2-yrPFS:71.5%and40.8%MedianOS:45.9months1-and2-yrOS:83.9%and63.6%美国维尼吉亚梅森医疗中心美国维尼吉亚梅森医疗中心CapRICapRI术后辅助治术后辅助治疗方案的经验疗方案的经验AmJSurg2003;185:476-480z19%R1或R2z放疗(45-54Gy/25FX)同步5-FU/DDP+IFNz5-yrOS55%;5-yrPFS52%z70%3级毒性(自胃肠道)z42%的患者需住院治疗z所有患者均能恢复,无治疗相关性死亡zzEORTCEORTC临床研究没有得出术后辅助放化疗能有生存获益。临床研究没有得出术后辅助放化疗能有生存获益。zz仅在胰头癌显示出提高生存期的趋势（中位生存仅在胰头癌显示出提高生存期的趋势（中位生存24.524.5月月vsvs17.117.1月；月；55年年28%28%vsvs20%20%，，P=0.07)P=0.07)zzESPAC:ESPAC:术后辅助放化疗中位生存期术后辅助放化疗中位生存期13.913.9月和月和19.919.9月，而月，而观察观察16.916.9月月((分段放疗分段放疗;;总剂量总剂量40Gy)40Gy)zz加放疗后疗效没有改善加放疗后疗效没有改善1.1.可切除的胰腺癌可切除的胰腺癌::临床临床IIIIII期试验期试验RTOG97RTOG97--0404GMZ→5FU/RT→GMZ5FU→5FU/RT→5FU50.4Gy/2850.4Gy/28次次1.1.可切除的胰腺癌小结可切除的胰腺癌小结z手术后放化疗在可切除胰腺癌综合治疗中的的地位还未被肯定，可能提高局控，但长期生存未有肯定的改善。认为应用现代放疗技术及照射方法有必要进一步的研究z术后放疗并未引起毒副反应的明显增加2.2.临界可切除的胰腺癌临界可切除的胰腺癌•建议用新辅助治疗，但是没有足够的证据证明，那一种手术前的化疗或化放疗有效。•手术前新辅助治疗后，预测肿瘤可能会残留的病人，不建议作手术。3.3.局部晚期不可切除胰腺癌局部晚期不可切除胰腺癌zz19801980年年代发表几项随机临床试验没有证实放化年年代发表几项随机临床试验没有证实放化综合治疗较单纯化疗疗效更好综合治疗较单纯化疗疗效更好3.13.1外放射外放射((常规分割常规分割)2008)2008年年FFCD/SFROFFCD/SFRO60Gy60Gy＋＋5FU/DDPGMZvs.GMZ5FU/DDPGMZvs.GMZzz中位生存：化放疗中位生存：化放疗8.48.4月月vsvs化疗化疗14.314.3月月zz¾¾级毒性：化放疗级毒性：化放疗66%66%vsvs化疗化疗40%(p=0.008)40%(p=0.008)zz放疗的加入毒性更大，疗效更差。放疗的加入毒性更大，疗效更差。zz放疗剂量过高放疗剂量过高(60(60GyGy),),且同步应用且同步应用55--FUFU联合顺铂，导致毒联合顺铂，导致毒副反应过高。副反应过高。zz20082008年年ECOG4201ECOG4201zz33--DCRTDCRT，，50.4Gy,50.4Gy,联合联合GemGemGMZGMZ+50.4GyGMZGMZGERCORGERCOR3个月的化疗进展无进展化放疗化疗zz放疗前的化放疗前的化疗筛选了对疗筛选了对化疗敏感，化疗敏感，恶性程度不恶性程度不高的病人，高的病人，局部放疗获局部放疗获益益..避免不必避免不必要的放疗。要的放疗。3.2立体定向放疗(Boston)Int.J.RadiatOncolBiolPhys2011,81(4):e615–e6222疗程GMZ再分期无转移第3疗程GMZ＋种标记，放疗计划设计（共28例）（共11例）（共0例）共28例共11例共0例„PET/CT勾画GTV,包括原发灶及可见阳性淋巴结„PTV=GTV+≤5mm„100%等剂量线覆盖≥95%PTV中位无进展生存期：15月中位总生存期：20月„No≥Grade3acutetoxicityoccurred„3/39pts:Grade3latetoxicity(2GIbleeding;1gastricoutletobstruction)(all3Gradein24Gy/3fxSINGLE-FRACTION:LOCALLYADVANCEDPANCREATICCANCERBCCancerAgency,Canada;StanfordCancerCenter;MSKCCInt.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,2011,85(1):181–188局部晚期胰腺癌共20例GEM1.0g/m2，d1，8，15SBRT25GY/1FX，d29GEM1.0g/m2，d43开始，3周方案，持续3-5周期随访„PET/CT:GTV,包括原发灶及可见阳性淋巴结„PTV=GTV+2-3mm„植入金粒及应用4D-CT„剂量为25Gy/1fx„95%等剂量线包绕PTV„10个照射野OS11.8months1yr50%2yr20%3yr7%优点：z术中照射的范围是肿瘤最容易复发的部位z直接杀伤外科手术后残留的癌细胞z一次性大剂量照射的生物学效应大于常规剂量分割照射的生物学效应z正常组织被的排排除或者遮挡在照射野外缺点z一次辐射剂量有限，需要与外照射联合使用3.3术中放疗(IORT)Intra-operativeradiotherapy(IORT)inpancreaticcancer:JointanalysisoftheISIORT-EuropeexperienceRadiotherapyandOncology91(2009)54–59zz19851985--2006,2006,欧洲五所医院欧洲五所医院,270,270例例zLocallyadvanced86.6％zPre-operativeERT+IORT23.9%IORT+ERTpost-operative40.1%ExclusiveIORT36.0%zERT:45Gy(1.8–61)IORT:15(7.5–25)中位肿瘤控制：15月5年肿瘤控制率：23.3%中位OS:19月5年：17.7%PreERTIORT:OS30月IORTPostERT:OS22月IORT单用：13月(p0.0001)IntraoperativeIntraoperativeradiotherapyinpancreat