雌激素的临床应用

雌激素的临床应用.下丘脑HypothalamusGnRH垂体PituitaryGnFSHLHProgestinEstrogenCentralCortexH-P-OAxis？内源性雌激素分泌的周期变化和测定.内源性雌激素来源和分类C27胆固醇孕烯醇酮17α－羟孕烯醇酮17α－羟孕酮孕酮C21脱氢表雄酮雄烯二醇C19雄烯二酮雌酮(E1)睾酮17β－雌二醇(E2)代谢产物雌三醇(E3)内源性雌激素卵巢95％雌二醇雌酮雄烯二酮E2E1△4A雌三醇E3正常女性的雌激素50%50%天然雌激素的雌激素活性雌二醇（E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)E2活性最强，血中可测水平E1和E2在体内可不断地互相转换E3是E2及E1的不可逆代谢产物E1/E2=1/10E3/E2=1/100雌激素的周期变化E2卵泡早期50pg/ml排卵前250-500pg/ml黄体中期125pg/mlE1周期变化类似E2，为E2的1/2-1/3绝经后E1(30pg/ml)E2(15pg/ml).8睾酮雌二醇雌酮雄烯二酮TE2E1△4A雌三醇E3绝经过渡期女性雌激素卵巢95%50%50%绝经后女性血循环中激素水平的变化绝经前绝经后雌二醇40-400pg/ml10-20pg/ml雌酮30-200pg/ml30-70pg/ml硫酸雌酮1000-1800pg/ml320pg/ml睾酮20-80ng/ml15-70ng/ml雄烯二酮60-300ng/ml30-150ng/mlReference:SperoffL.GlassRH.KaseNG约95%雌激素在血循环中与特异的SHBG或白蛋白相结合，仅4－5％呈游离状态游离状态和与白蛋白结合的部分雌激素发挥生物效应雌激素经肝脏代谢，其代谢速度与SHBG结合容量呈反比，大部分经肾脏排泄，少部分经胆道入肠腔，吸收入肝进行肠肝循环，极少经粪便排泄内源性雌激素的生物活性雌激素的生理作用生殖系统：促进生殖系统发育，包括子宫、子宫颈、输卵管、阴道和外生殖器诱发排卵、维持妊娠对乳房的作用大脑的功能：与性活动有关，行为，认知骨骼的生长和维持血凝和血拴皮肤,肌肉和软骨免疫系统.12阴道子宫胎盘肝卵巢心血管黄体肾皮肤乳腺大脑下丘脑垂体肺目前临床常用的雌激素制剂.激素的吸收代谢和效应给药途径口服、经皮、经阴道的吸收率是不一样的，代谢也不一样生物利用度血液中与蛋白的结合与游离给药的剂量和在血液中的浓度在靶器官中和受体结合生物学效应.雌激素在体内的代谢结合型：无生物活性（SHBG）游离型：具有生物活性，EE可增加肝SHGB产生，雌激素代谢在肝脏中代谢，天然雌激素肝脏影响最小，合成雌激素次之，非类固醇雌激素对肝脏影响较大合成雌激素天然雌激素内源性雌激素天然雌激素制剂*半合成雌激素全合成雌激素雌激素雌激素简介常用雌激素制剂1mg(片)E2V100mg(皮)25,50mg/d0.3,0.625mg0.75,0.625,1.25,2.5,5mg(片)1mg(片)剂量雌二醇(凝胶)雌二醇(贴剂)结合雌酮(孕马)哌嗪硫酸雌酮微粒E2天然的.18常用雌激素制剂1mg(片、肌)己烯雌酚尼尔雌醇氯烯雌酚炔雌醇EE合成的2mg(片),5mg4mg(滴丸)0.005,0.0125mg(片)甾体类剂量雌二醇来源于天然植物：谷固醇，胆固醇来源于大豆的加工薯蓣皂苷元来源于大豆和薯蓣大豆薯蓣补佳乐——外源性天然雌激素OHCH3OH雌二醇CH3-CH2-CH2-CH2-C-OH戊酸=OOHCH3O-C-C4H9OH=O戊酸雌二醇天然雌激素：戊酸雌二醇12345678910111213141516171818ABCD动物体内天然雌激素甾体核第18位有一碳原子戊酸雌二醇的代谢过程E2+VE1CO2H2OE3E2V+药代动力学第一血浆高峰时：0.5-3小时;第二血浆高峰时：6-8小时半衰期：约24小时戊酸雌二醇E2E1,E3CO2,H2O+戊酸生物利用度3-5%脂肪肝、血戊酸雌二醇与微粒化雌二醇比较6004005003002001002h4h6h8h绝经前生理雌二醇水平雌二醇血浆浓度比较(补佳乐®vs微粒化雌二醇)微粒化及酯化雌二醇2mg(补佳乐®)微粒化雌二醇2mgHarnmannBWetal.GynecolEndocrinal8(1994)101-107结合雌激素成份含量(%)硫酸雌酮52.5-61.5硫酸马烯雌酮22.5-30.517α-二氢马烯雌酮13.5-19.517α-雌二醇2.5-9.517β-二氢马烯雌酮0.5-4.017β-雌二醇?马萘雌酮?17α-二氢马萘雌酮?17β-二氢马萘雌酮?16α-羟-17β-二氢马烯雌酮?16α-羟-17β-二氢马萘雌酮?delta-8,9-脱氢雌酮?Estradiene?雄激素?孕激素?结合雌激素的成份超过200种，大部分的化学结构或药效学还未阐明补佳乐与结合雌激素的比较补佳乐结合马雌激素来源植物，大豆提取物。孕母马的尿液中提取的雌激素代谢产物。成分戊酸雌二醇，是活性最强的天然雌激素，有多少种成分至今仍然是未知的。雌激素效应结合马雌激素虽然有与17雌二醇相似的雌激素效应，但它还有很多临床和药理上不清楚的地方。副作用内生雌二醇的副作用轻微。在正常剂量范围内明显刺激肝蛋白的产生，肝原性效应可使副作用发生率明显升高。结论雌二醇是人体雌激素替代治疗的首选药。使用从马尿中提取的雌激素产物是药理学上一个古老的方法，现代医学中几乎没有用生物提取物来治疗激素缺乏症的Ref:LippertTHetal.Klnisch-pharmackologischeBesonderheitenderkonjugiertenequinenEstrogene.Arzneiitteltherapie7(1999(362-364.补佳乐®与己烯雌酚的比较产品补佳乐己烯雌酚类型戊酸雌二醇，人体雌激素合成非甾体激素代谢符合人体雌激素的代谢过程代谢复杂对肝脏活性1倍4-18倍副作用内生雌二醇的副作用轻微增加肝脏毒性增加女性后代阴道癌的危险性；相对多的恶心及其它胃肠道副反应雌二醇戊酸雌二醇微粒化雌二醇结合雌激素乙烯雌酚乙炔雌二醇类型人体雌激素人体雌激素动物雌激素合成非甾体激素合成的甾体激素代谢E2VE2+VE1CO2+H2OE3E2E1E3代谢过程复杂，因为成份太多，主要是雌酮硫酸脂及马烯雌酮硫酸酯。(1)代谢复杂。(3)与雌二醇相比，乙炔雌二醇不会羟化成乙炔雌三醇。主要的代谢物(30-65%)为2-羟-乙炔雌二醇。(6)对肝脏活性*(2)1倍1倍2-3倍4-18倍4-18倍每天推荐剂量比较(4)1-2mg1-2mg0.3-0.625mg0.2-0.5mg15-20g备注会增加肝脏负担(2)#增加女性后代阴道癌危险性，多数国家已禁用。(3)#相对多的恶心及其它胃肠道副作用。(5)中枢抑制，较强的FSH，LH抑制。多数用于口服避孕药。(2)几种常用雌激素制剂比较所有雌激素制剂均与硫酸雌酮哌嗪进行比较。不同雌激素在血浆中的水平185-30060-702160501戊酸雌二醇15330-500.625结合雌酮(孕马)150-30030-501.253561262.5575280114652TreatmentofMenopausalWoman120-20040-601.25125340.625哌嗪硫酸雌酮150-30030-501微粒雌二醇E1(pg/ml)E2(pg/ml)剂量(mg)雌激素的相对潜能AJOG1982,59:673232100061480-200乙炔雌二醇1370283.8己烯雌酚3.52.53.21.4结合雌酮1.01.01.01.1哌嗪硫酸雌酮0.71.91.01.3微粒雌二醇血清血管紧张肽原血清CBG血清SHBG血清FSH.33用补佳乐（戊酸雌二醇）的优点在于血液中的雌二醇与雌酮的比例更接近自然生理状态。雌激素的临床应用.功血围绝经期的HRT下丘脑、垂体、卵巢性闭经子宫切除术后其他性幼稚GnRH－a使用时的反添加宫腔粘连或内膜损伤稽留流产及流产后的内膜修复ART中应用雌激素在功血的应用.功血定义非器质性原因和妊娠引起的子宫异常出血由于生殖内分泌轴功能紊乱造成的子宫异常出血排除性诊断功血的病理生理和月经模式−卵泡发生−排卵−黄体−血小板血栓−前列腺素−纤溶−内膜再生−卵泡发育异常−不排卵−黄体功能不足−血小板减少−PGs合成异常−纤溶亢进−表面愈合延迟−月经后点滴出血−子宫出血，闭经，月经过多−周期缩短，月经前点滴出血−月经过多−不规律出血−月经过多−月经过多−月经后点滴出血异常月经模式正常月经的要素良好的排卵周期正常止血异常子宫出血的器质性原因.功能失调性子宫出血分类功能失调性子宫出血无排卵型功血有排卵型功血青春期绝经过渡期月经过多经间出血月经频发经期延长围排卵期出血功血的诊断要点1.确定出血的模式2.排除器质性病变3.区分有无排卵诊断要点•确认为子宫出血•异常子宫出血的类型、时间及诱因；•病史及治疗经过；有无相关疾病•妇科检查、全身检查排除全身性器质性病变•血常规、盆腔超声、妊娠试验、凝血功能•诊刮或内膜活检等•以往月经史•基础体温•B超监测排卵、激素水平诊断流程生殖道、阴道和宫颈出血？其他对症诊疗出血模式确认按年龄分青春期育龄期绝经过渡期按周期及经期分有无规律月经前后（经期延长）排卵期按出血量分月经出血过多异常子宫出血月经有无规律无排卵型功血有排卵型功血月经量80ml○月经过多BBT○黄体功能不全○黄体萎缩不全○排卵期出血除外器质性疾病月经史、既往疾病、服药史妊娠试验妇科检查血常规、凝血盆腔B超内分泌激素测定诊断或宫腔镜、病理检查其他对症治疗是是否否无有且BBT双相无排卵型功血主要发生于青春期和绝经过渡期少数发生于生殖期、流产后或产后需要重新恢复排卵功能的时期无排卵型功血的病理生理基础卵巢中有卵泡发育，可以分泌雌激素，但无排卵，缺乏孕激素；子宫内膜受单纯雌激素长期刺激而增殖当卵泡闭锁，雌激素水平下降；子宫内膜失去雌激素支持，产生不规则脱落而出血；出血不易停止，易发生继发性贫血无排卵功血的出血机制雌激素作用下的内膜组织脆，易局部脱落。不存在自限机制出血量与内膜脱落的量有关.46内膜病理----子宫出血机制突破性出血/撤退性出血低水平雌激素→间断性点状出血,内膜修复慢→出血时间延长高水平雌激素→停经→内膜增厚,不稳定,缺乏孕激素作用→导致急性,大量突破性出血.47病史：初潮，月经周期的变化，经期长短，经量情况发病的年龄和营养状况过去治疗情况，特别是用雌激素的种类、剂量和时间有无全身性疾病，生殖系统器质性疾病或外源性激素用药史体格检查和盆腔检查B超，BBT测定青春期少女BBT单相的无规律的子宫出血可以同时合并局部或全身性疾病青春期功血的诊断绝经过渡期功血的诊断此诊断为排除性诊断病史、体格检查，与妊娠相关疾病鉴别排除全身及生殖道器质性疾病最可靠的诊断为诊断性刮宫术超声检查、基础体温、生殖激素测定等均可辅助诊断青春期功血治疗目的迅速止血预防非周期性出血的再次发生减少无排卵引起的长期并发症改善患者的生活质量绝经过渡期无排卵功血子宫内膜病变高发年龄段详细询问前次诊断性刮宫病理结果，必要时再次诊刮如为初次发病，可先用内分泌方法治疗内膜脱落法内膜萎缩法如果未如期控制好，则行诊刮无排卵功血的止血性激素孕激素雌激素复方短效口服避孕药孕激素内膜萎缩法刮宫术辅助治疗一般止血药（妥塞敏）丙酸睾丸酮纠正凝血功能纠正贫血抗炎治疗止血孕激素将增生期内膜转化为分泌期内膜.如:炔诺酮,甲羟孕酮(MPA)雌激素通过大剂量雌激素快速修复内膜.如:补佳乐(progynova)结合雌激素(CEE)雌孕激素联合较单一雌激素或孕激素更有效地止血如:COC雌激素止血（子宫内膜生长修复法）止血快适于血色素低于80g/L或一般状况较差不宜行黄体酮撤退止血的青春期功血者给予足量雌激素，使部