第10章--药物遗传学

第十章药物遗传学（Pharmacogenetics)药物遗传学(Pharmacogenetics)是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。特应性(idiosyncracy)人体对药物反应产生的一种不良反应，部分由遗传决定。第一节药物反应的遗传基础药物摄入机体后面经过吸收、分布、与细胞相互作用发生药效，经过生物转化后而排出。这一过程与酶、受体的作用密切相关。药物的代谢过程：药物膜蛋白转运吸收与血清蛋白结合运输与靶细胞（受体）相互结合一系列酶促反应生物转化（降解、解毒-------）排泄大部分结构基因多基因个体数对不同药物的各种反应方式对不同药物的各种反应方式单基因单基因RRRrrrRRRrrr个体数个体数遗传因素药动学药效学药物遗传因素对药物反应的影响第二节药物代谢异常的遗传变异一、琥珀酰胆碱敏感性琥珀酰胆碱(succinylcholine,suxamethonium)是一种肌肉松弛剂，早期作为外科醉品使用，不仅可以使骨骼肌松弛，而且可以使呼吸肌短暂麻痹。一般人在使用琥珀酰胆碱时，骨骼肌松驰，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2min～3min，然后即恢复正常。但有少数患者用药后呼吸停止可持续一小时以上，如不及时行人工呼吸，可导致死亡。这种个体称为琥珀酰胆碱“敏感性”（succinylcholinesensitivity）。伪胆碱酯酶基因CH2-COOH-胆碱CH2-COOH-胆碱琥珀酰胆碱(有活性）CH2-COOHCH2-COOH-胆碱琥珀酰单胆碱（无活性）＋胆碱CH2-COOHCH2-COOH琥珀酸（Eu、Ea、Es、Ef）呼吸暂停延长机理：基因突变→血中伪胆碱酯酶活性↓→琥珀酰胆碱降解速度↓→作用时间↑→引起持续的呼吸肌麻痹。名称基因型酶活性/%反应时间发生率典型E1uE1u60~125正常96/100非典型E1aE1a35延长1/3500沉默型E1sE1s0延长~1/10万耐氧化物型E1fE1f55不延长~1/15万K变异型E1kE1k66不延长1/100遗传学：琥珀酰胆碱敏感性为AR，基因全长80kb，定位于3q26.1-q26.2。已检出若干种变异型。胆碱酯酶变异型伪胆碱酯酶：第一酯酶（1号染色体）：复等位基因系统第二酯酶（16号染色体）：E2变异型E1、sE1、aE1f复等位基因系统、E2synthiana变异型E2+E1uE1uE1u正常人：、E1uE1a、E1uE1-----s第一酯酶变异型的纯合子、杂合子伪胆碱酯酶活性↓呼吸暂停延长第二酯酶变异型的纯合子、杂合子（E2+、E2synthiana）伪胆碱酯酶活性↑呼吸暂停缩短(E1aE1a、E1sE1s、E1sE1----)a异烟肼(isoniazid)是一种常用的抗结核药。异烟肼+CH3CO~SCoA乙酰化异烟肼+HSCoA异烟酸+乙酰肼在肝脏中乙酰化酶对肝脏有毒害，可以导致肝坏死。异烟肼灭活过程在体内VitB6发生反应，是VitB6失活，从而导致VitB6缺乏引起得神经损害。二、异烟肼慢灭活异烟肼+CH3CO~SCoA乙酰化异烟肼+HSCoA异烟酸+乙酰肼在肝脏中乙酰化酶对肝脏有毒害，可以导致肝坏死异烟肼灭活过程在体内VitB6发生反应，是VitB6失活，从而导致VitB6缺乏引起得神经损害。人群中有两种类型：快灭活者(rapidinactivator)：半衰期45—110min慢灭活者(slowinactivator)：半衰期2—4.5hrs乙酰化酶缺乏者为慢灭活者：rr乙酰化酶正常者为快灭活者：RR杂合子：Rr灭活速度中等不同种族的人慢灭活者发生率不同：埃及人：83%白种人：50%黄种人：10%~30%爱斯基摩人：5%发病机理：N-乙酰基转移酶基因簇定位于8pter-q11共有三个基因：NAT1、NAT2和NATP（假基因）。NAT2基因编码N-乙酰基转移酶，负责异烟肼等药物的灭活。NAT2基因具多态性，其突变型基因（M1，M2和M3）产物—肝脏N-乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活型。N-乙酰基转移酶的多态性等位核苷酸氨基酸基因频率基因的变化的变化白人非裔美国人日本人中国人野生型0.250.360.690.51M1341T-C114异亮-苏0.450.3000.075M2590G-A197精-谷胺0.280.220.240.32M3857G-A286甘-谷胺0.020.020.070.1由N-乙酰基转移酶进行乙酰化灭活的药物：除异烟肼外，还有肼苯达嗪、普鲁卡因胺、苯乙肼、氨苯砜、水杨酸、偶氮碘胺吡啶、磺胺二甲嘧啶和硝基安定。临床意义：异烟肼灭活速度快慢不同对结核病疗效有影响（1）每天服用，则疗效相同；（2）间歇疗法，则快灭活者疗效差。（3）长期服用异烟肼时，慢灭活型由于异烟肼累积，易发生多发性神经炎（占80%），而快灭活型较少发生（占20%）。服用异烟肼同时服用维生素B6可以避免发生这种副作用。相反，在长期服用异烟肼时，一部分快灭活者可发生肝炎，甚至肝坏死，这是由于异烟肼在肝内水解为异烟酸和乙酰肼，后者对肝脏有毒性作用。在异烟肼引起的肝炎患者中86%为快灭活型。三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphatedehydrogenease，G6PD)缺乏是一种临床表现为溶血性贫血的遗传病，平时一般没有症状，但是在吃蚕豆，或者服用伯氨喹啉类药物后出现血红蛋白尿、黄疸、贫血等急性溶血反应。2GSH+H2O2GSSG+H2OGSSG+NADPH+H+2GSH+NADP+GSH还原酶GSH过氧化物酶葡萄糖葡萄糖-6-磷酸果糖-6-磷酸乳酸葡萄糖酸-6-磷酸5-磷酸核酮糖NADPNADPHNADPNADPHGRGSSHGSHGSHPXH2OH2O2戊糖代谢无氧糖酵解G6PD6PGD核酸代谢谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽还原酶G6PD基因(Xq28):X连锁不完全显性•女性杂合子具不同的临床表现度：酶活性20～70%——X染色体随机失活正常G6PD缺乏或X染色体随机失活女性杂合子酶活性约70%女性杂合子酶活性约30%G6PD缺乏症的系谱ⅢⅠⅡ11376451012813２112634215７８９1011121314？9有蚕豆史产生溶血的机理G6PD↓NADPH生成不足GSH↓H2O2迅速分解GSH破坏过多H2O2氧化Hb表面的-SH基Hb的四条链接触不稳定而散开Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，变性后形成珠蛋白小体附着于红细胞膜上分类：①酶活性严重缺乏（10%），伴有非代偿性慢性溶血（属非球形细胞溶血性贫血），特点是无诱因作用下可呈反复发作性溶血。②酶活性严重或中度缺乏（10%-60%），仅在服用伯氨喹啉等药物或食蚕豆后诱发溶血，我国大多数突变型属于这一类。③酶活性轻度降低或正常（60%-100%）或升高（150%）。此类突变型一般不溶血。遗传学：G6PD基因定位于Xq28，全长18kb，由13个外显子和12个内含子组成，编码315个氨基酸。G6PD基因突变所产生的G6PD生化变异型已报告400多种,巳鉴定的G6PD突变型78种,中国人中的突变型11种。G6PD缺乏症呈XD。中国人中所见的G6PD基因突变型类型碱基置换氨基酸的置换发生的地区Cl1376G一T459精—亮大陆、台湾C21388G一A463精一组大陆、台湾C31311C一T无大陆、台湾C4392G一T131甘一缬大陆、台湾C51024C一T341亮一苯丙大陆、台湾C695A一G32精一组大陆、台湾C7592C一T198精一半胱大陆、台湾CTl835A一T297苏一丝大陆、台湾CT21360C一T454精一半胱美籍华人CT3493A一G165谷胺一天冬台湾1004C一A335丙一天冬大陆G6PD缺乏症的分布：本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。G6PD缺乏症患者禁用的药物：抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹。磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ等。砜类药：氨苯砜、普洛明。止痛药：阿司匹林、非拉西丁。杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑(nitridazole抗菌药：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸其他：蚕豆、丙磺舒、bal、大量的Vk等四、异喹胍—金雀花碱多态性异喹胍（debrisoquine）是一种降压药，最佳抗压剂量为10—360mg，其范围之宽显示人群对此药物存在个体差异。70年代发现了异喹胍代谢的多态性，催产及抗心律失常药金雀花碱（sparteine）代谢的多态性也是由相同的遗传基因控制。异喹胍—金雀花碱的代谢受控于同一种细胞色素氧化酶根据药物代谢率分析，GYP2D6有两种不同的表型：强代谢者（extensivemetabolizer,EM）弱代谢者（poormetabolizer,PM）恶性高热（malignanthyperthermia）是麻醉时发生的一种并发症。本病发病原理不清楚。恶性高热为AD，有遗传异质性，基因定位与19q13。五、恶性高热当患者使用全身性吸入麻醉剂（乙醚、甲氯氟烷、黄丙烷等）或使用肌肉松弛剂（琥珀酰胆碱等）麻醉剂时，出现体温升高（可达摄氏42度）、肌肉强直、心动过速、呼吸困难、呼吸性和代谢性酸中毒、电解质紊乱（高钾血症、低钙血症）、肌红蛋白尿等症状，同时体温明显升高，有些病例可达42℃以上。单基因药物遗传性状第三节生态遗传学生态遗传学（ecogenetics）是研究群体中不同基因型对各种因子的特殊反应方式和适应特点的一门遗传学分制科学。因此毒物遗传学和药物遗传学度可以归入生态遗传学的范畴。人类对环境物质易感性的遗传变异环境物质遗传易感性疾病紫外线白瞥的皮肤皮肤癌药物见“药物遗传性状”食物脂肪高胆固醇血症动脉粥样硬化蚕豆G6PD缺乏蚕豆病麸质麸质敏感性腹泻病盐钠-钾泵缺陷高血压牛奶乳糖酶缺乏乳糖不耐受性酒精非典型乙醇脱氢酶(ADH)酒精中毒味精谷氨酸钠敏感性中国餐馆综合征草酸盐高草酸尿症肾结石吸入物灰尘α1-抗胰蛋白酶缺乏肺气肿香烟AHH诱导性肺癌变态反应原特异性反应哮喘感染免疫缺陷脊椎炎续上表一、乳糖不耐受性所有婴儿都具有一种高活性的小肠乳糖酶,能水解乳汁中的乳糖,产生葡萄糖和半乳糖,被小肠吸收。多数人在断奶后,酶活性大大降低,失去水解作用。成年人进食牛乳或乳制品后,由于乳糖酶失去活性,乳糖不能被水解而潴留在肠内,通过渗透机理吸收水份,在结肠内被分解为乳酸、氢和二氧化碳,造成肠内积气、肠鸣、腹胀、稀便和腹泻等症状。成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高,几乎17%,但在多数中欧和北欧人群及亚洲以牧业为主的人群中,存在一种突变型,到成年期仍能继续保持乳糖酶活性,这可能是由于在这些以牧业为主的社会中,经常食用乳品,使有关突变基因经过长期选择形成优势的结果。乳糖酶基因定位于2号染色体，其等位基因为引起乳糖酶持续性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）。LAC+P为显性，但不是所有LAP+R纯合子均出现乳糖吸收障碍的临床症状。CH3CH2OH乙醇CH3CHO乙醛ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH乙酸ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快-----二、酒精中毒人们对酒精的耐受性有种族和个体差异。机理：（1）乙醇脱氢酶（ADH）是二聚体，由3种亚单位α、β和γ组成。α、β、γ三种肽链的二聚体形成三种同工酶，分别由ADH1、ADH2和ADH3基因编码。编码ADH三种同工酶的基因簇位于4q22,在不同组织和不同发育时期差异表达。ADH1编码α链,主要在胎儿早期肝内有活性;ADH3编码γ链,在胎儿和新生儿肠和肾有活性;ADH2编码β链,在胎儿及成人肺和肝内有活性。ADH2具有多态性大多数白种人ADH12由β1β1组成，90%的黄种人ADH22由β2β2组成。β2和β1肽链中只有一个氨基酸不同（47位胱氨酸→组氨酸），但β2β2酶活性约为β1β1酶活性的10