第六章混悬剂与乳剂

LOGO6/1/2020此处添加公司信息1第六章混悬剂与乳剂药剂教研室唐靖LOGO混悬剂（suspensions）：难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。一、概述第一节混悬剂药物微粒在0.5～10μm之间，也有更小或更大者。所用分散介质大多数为水。混悬剂属于热力学不稳定的粗分散体系。液体混悬剂和干混悬剂。LOGO6/1/2020此处添加公司信息3按混悬剂的要求将药物制成粉末状或颗粒状制剂，临用前加水振摇即迅速分散成混悬剂。LOGO①难溶性药物需制成液体制剂。②便于服用。③固体微粒存在，提高药物稳定性。④粗分散体系，掩盖药物不良气味。⑤溶出速率慢，缓释长效作用。1、作用特点注意剂量不准---毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用剂量超过溶解度或混合易析出的药物LOGO①化学性质稳定。②微粒大小适宜。③混悬物沉降速度慢，不结块，易再分散。④粘度适当。2、质量要求炉甘石洗剂LOGO6/1/2020此处添加公司信息6表面自由能高热力学不稳定体系重力作用动力学不稳定体系LOGO6/1/2020此处添加公司信息7二、混悬剂的物理稳定性（一）混悬剂的物理不稳定现象1、微粒的沉降——Stocks公式2122()9rgVV：沉降速度；r：微粒半径；ρ1、ρ2为微粒和介质的密度；g：重力加速度；η：分散介质粘度。增加混悬剂动力稳定性的主要方法:尽量减小微粒半径；增加分散介质的粘度；减小固体微粒与分散介质的密度差。LOGO6/1/2020此处添加公司信息8ξ电位2、絮凝与反絮凝LOGO2、絮凝与反絮凝絮凝最佳间距和状态吸引位能稍大于斥力位能LOGO2、絮凝与反絮凝絮凝——混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体的过程.反絮凝——向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的过程。混悬微粒絮凝特点：沉降速度快沉降体积大振摇后能迅速恢复均匀混悬状态20-25mV常用絮凝剂：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氰化物絮凝剂与反絮凝剂均为不同价数的电解质LOGO3．微粒增大与晶型转化)11(2lg1212rrRTMssOstwald-Freundlichequation小微粒↓大微粒↑放置过程中微粒沉降速度↑亲水性高分子化合物（甲基纤维素、聚维酮、阿拉伯胶、吐温80），降低表面自由能，延缓晶型转化。微粒大小均匀LOGO（二）混悬剂的稳定剂1、稳定剂助悬剂润湿剂絮凝剂和反絮凝剂低分子助悬剂：甘油、糖浆、山梨醇高分子助悬剂：阿拉伯胶、淀粉硅酸盐：硅皂土、硅酸镁铝触变胶：硬脂酸铝表面活性剂：吐温类、泊洛沙姆溶剂：乙醇、甘油电解质：枸橼酸盐、酒石酸盐离子型表面活性剂高分子聚合物LOGO（二）其他方法药物的影响温度制成干混悬剂微粒大小：不能太小，沉降后太紧密浓度：不宜过高微粒形状：球形或圆柱形为佳温度↑，黏度↓温度影响溶解度和晶型提高稳定性LOGO三、混悬剂的制备关键：使混悬微粒具有适当的分散度且粒度均匀，以减小微粒的沉降速度。方法：分散法凝聚法LOGO（一）分散法1.工艺流程药物粉碎分散分散介质混悬剂2.操作要点：亲水性药物：加液研磨疏水性药物：先将药物与润湿剂共研，再加液研磨质重、硬度大的药物：水飞法制备器械：乳钵、乳匀机、胶体磨LOGO例如：复方硫洗剂的制备［处方］沉降硫30g硫酸锌30g樟脑醑250ml甲基纤维素钠5g甘油100ml纯化水加至1000ml［分析］1）硫磺为强疏水性药物，加甘油作润湿剂，使硫磺能在水中均匀分散；2）甲基纤维素钠作助悬剂，增加混悬液的动力学稳定性；3）樟脑醑为10％樟脑乙醇液，加入时应急剧搅拌，以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒。主药主药主药助悬剂润湿剂分散介质LOGO200ml甲基纤维素钠胶浆沉降硫甘油200ml硫酸锌溶液【制法】［制法］取沉降硫置乳钵中，加甘油研磨成细腻糊状；硫酸锌溶于200ml水中；另将甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆，在搅拌下缓缓加入乳钵中研匀，搅拌下加入硫酸锌溶液，搅匀，在搅拌下以细流加入樟脑醑，加纯化水至全量，搅匀，即得。樟脑醑LOGO（二）凝聚法1．物理凝聚法将分子或离子分散状态分散的药物溶液加入于另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。2．化学凝聚法用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。LOGO四、混悬剂质量评价1．微粒大小的测定2．沉降体积比3．絮凝度的测定4．沉降物再分散性试验5．ξ电位的测定6.流变学测定显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法旋转粘度计00HHVVFHHVVFFF和β值大混悬剂稳定＜0.9LOGO第二节乳剂乳剂——指两种互不相溶的液体混合，其中一种液体以液滴状态(分散相）分散在另一种液体中（连续相）形成的非均匀分散的液体制剂。分散一种液体另一种液体乳剂非均相水相油相乳化剂LOGO一、分类根据内、外相不同水包油型（O/W）油包水型（W/O）复合型乳剂（W/OW,O/W/O）根据乳滴大小不同普通乳（emulsions）：1-100m亚微乳（submicronemulsions）：0.1-1m纳米乳、微乳（microemulsions）：0.01-0.1mLOGO乳剂类型鉴别区别项目o/w型乳剂w/o型乳剂外观一般为乳白色接近油的颜色皮肤上的感觉无油腻感有油腻感稀释性可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电水溶性染料外相染色内相染色油溶性染料内相染色外相染色LOGO①分散度大，吸收迅速，生物利用度高。②油溶性药物剂量准确，使用方便。③掩盖药物不良气味。④改善皮肤渗透性，减少刺激。⑤静脉注射乳剂具有一定的靶向作用。作用特点LOGO二、乳剂形成机制1．界面张力学说乳化包括分散、稳定两个过程指液体分散相形成液滴均匀分散于分散介质中实质：借助乳化机械所作的功，使液体被切分成小液滴。此时，表面积和界面自由能均明显↑。乳滴愈细需要的能量愈多，乳化剂使表面活性能降低。LOGO单分子乳化膜：表面活性剂类（强）多分子乳化膜：天然乳化剂类固体微粒乳化膜：固体粉末类2.界面吸附膜学说膜水油水油水油①HLB值大②HLB值小LOGO三、乳化剂表面活性剂类天然乳化剂固体粉末类辅助乳化剂LOGO非离子型表面活性剂聚山梨酯(Tween)脂肪酸山梨坦(Span)类毒性、刺激性均较小，性质稳定，应用广泛。HLB值8～16者为O/W型乳化剂HLB值3～8者为W/O型乳化剂1.表面活性剂类离子型乳化能力强，形成单分子乳化膜，性质较稳定。如：LDL,硬脂酸盐，十六烷基硫酸化蓖麻油LOGO2.天然乳化剂高分子化合物，具有较强亲水性，形成多分子乳化膜，能形成O/W型乳剂。宜新鲜配制或加入适宜防腐剂性质常用的天然乳化剂①阿拉伯胶②西黄蓍胶③明胶④杏树胶⑤磷脂LOGO3.固体微粒类不溶性固体微粉，聚集于液-液界面上形成固体微粒乳化膜而起阻止乳滴合并作用。O/W型乳化剂：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土W/O型乳化剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁LOGO4.辅助乳化剂乳化能力很弱或无，但能提高乳剂黏度，并能使乳化膜强度增大，防止液滴合并。增加水相黏度增加油相黏度甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇LOGO(二）乳化剂的选用原则根据乳剂的类型选择——HBL根据乳剂的给药途径选择——毒性、刺激性混合乳化剂的选择——改变HBL3-6W/O8-18O/W？如何改变？LOGO6/1/2020此处添加公司信息32计算题用40%司盘60（HLB=4.7）和60%吐温60（HLB=14.9）组成的混合乳化剂HLB值是多少?•解：HLBAB=(4.7×40%+14.9×60%)=10.82LOGO亲水亲油性大小四、决定乳剂类型的因素①乳化剂的性质乳化剂的HLB值乳化剂的溶解度乳化剂的用量：5-100g/L②相体积分数——分散相/总体积相体积分数在10％-50％之间W/O型乳剂相体积分数小于40%LOGO四、乳剂的稳定性分层絮凝转相合并破裂酸败LOGO6/1/2020此处添加公司信息351、分层乳析——放置出现分散相粒子上浮或下沉的现象。分层的主要原因：密度差（由重力产生）。轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态。（界面膜、乳滴大小没有变）——可逆过程容易引起絮凝和破坏。分层特点LOGO6/1/2020此处添加公司信息362、絮凝乳滴发生可逆的聚集现象——乳剂合并的前奏。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂。轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。絮凝特点LOGO6/1/2020此处添加公司信息373、转相W/OO/W转相的原因乳化剂的性质：O/W型乳剂中加入氯化钙W/O型；相体积分数的变化：W/O型乳剂——ф50%-60%时易转相；O/W型乳剂——ф90%时易转相。LOGO6/1/2020此处添加公司信息384、合并和破坏乳剂的破裂（breakingorcreaking）——乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。不可逆过程！合并(coalescence)——乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。LOGO6/1/2020此处添加公司信息395、酸败抗氧剂防腐剂光、热、空气微生物变质乳剂有效措施油相：卵磷脂、维生素E水相：亚硫酸氢钠LOGO五、乳剂的制备1．胶溶法(干胶法、湿胶法）工艺流程：乳化剂油混合水初乳水乳剂乳化剂水混合油初乳水乳剂湿胶法（水中乳化剂法）干胶法（油中乳化剂法）（一）乳剂的制备方法LOGO2．两相交替加入法乳剂乳化剂水搅拌或振摇油搅拌或振摇乳化剂用量比较大时LOGO3．新生皂法植物油碱搅拌或振摇乳剂硬脂酸、油酸等氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺此法多用于乳膏剂的制备新生皂（钠皂、有机胺皂为O/W乳化剂，钙皂则为W/O型乳化剂）LOGO4．机械法乳剂油相水相乳化剂乳匀机——借助机械提供的强大能量制成乳剂，不考虑混合顺序。LOGO5．纳米乳（10-100nm）微乳剂油相水相乳化剂薄荷油、丁香油Tween80、Tween60助乳化剂甘油、多元醇LOGO6/1/2020此处添加公司信息45基本型O/WW/O复合型W/O/WO/W/O内相外相内相外相6．复乳两步乳化法LOGO6/1/2020此处添加公司信息461、乳钵2、胶体磨3、超声波乳化器4、高压乳匀机5、纳米机6、微射流仪（二）乳化机械LOGO例如：鱼肝油乳[处方]鱼肝油368ml吐温8012.5g西黄蓍胶9g甘油19g苯甲酸1.5g糖精0.3g杏仁油香精2.8g香蕉油香精0.9g纯化水共制1000ml主药乳化剂辅助乳化剂稳定剂防腐剂甜味剂芳香矫味剂芳香矫味剂LOGO(三）影响乳剂制备的因素乳化剂的用量：5~100g/L乳化温度：60~70℃乳化时间：不宜过长，预试验考察非离子型乳化剂不超过昙点LOGO六、乳剂的质量评定粒径和粒度分布的测定分层现象的观察乳滴合并速度的测定稳定常数的测定黏度的测定0lg303.2lgNKtN%100)(0AAAKe显微镜加速离心LOGO6/1/2020此处添加公司信息5050第三节流变学简介一、基本概念流变学(Rheology):系指研究物体在外力作用下发生变形和流动的科学。切变应力：单位面积上的剪切力F，用S表示。切变速度：dv/dy。黏度：内摩擦阻力。VyLOGO6/1/2020此处添加公司信息51牛顿流体：纯液体和多数低分子溶液在层流条件下的剪切应力（S）与剪切速度（D）成正比。式中，η—粘度或粘度系数，是表示流体粘性的物理常数。单位为泊，1P=0.1N·S·m-2。SDDAFS1或二、流变性质（一）牛顿流体粘度与剪切速度无关（甘油、水）LOGO6/1/2020此处添加公司信息52η——塑性粘度（plasticviscosity）；S0——屈伏值、致流值或降伏值。塑性流动0SSD（一）非牛顿流体单糖浆、浓度高的乳剂产生原因——范德