获得性血友病

2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院2013.12台州恩泽医疗中心（集团）台州医院获得性血友病诊断与治疗2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院病例患者、女、76岁，因“左小腿肿胀伴疼痛20天，下肢瘀斑10天”于2014.7.7入院。20天前患者出现左小腿肿胀伴疼痛，无服用特殊药物，否认误食老鼠药等毒药，否认蛇虫咬伤史。当地医院查左小腿软组织CT提示“左小腿后中上段肌群挫伤伴血肿”，凝血因子Ⅷ活性比率：1%；诊断：左小腿血肿伴感染、获得性凝血因子Ⅷ缺乏症予血浆输注、维生素K1、补充凝血Ⅷ因子等治疗左小腿肿胀稍缓解，进一步治疗来我院2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院既往体健，30年前因子宫肌瘤于当地医院行“子宫全切术”，4年前车祸外伤史。无相关家族史。体格检查：Bp123/65mmHg，轻度贫血貌，四肢可见散在瘀斑，左下肢肿胀，皮温不高，有压痛，全身皮肤未见皮疹。全身浅表淋巴结未扪及。咽无充血，双侧扁桃腺无肿大。双侧甲状腺未扪及肿大。胸骨无压痛，心肺查体无异常，肝脾肋下未及。各关节无红肿，活动正常。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院辅助检查2010.9.14外院骨髓涂片：骨髓增生活跃，涂片未见肿瘤细胞；2010.9.16外周血涂片：白细胞增多，异型淋巴细胞占2%，血小板少见；2010.9.17血常规：WBC12.54×109/L，Hgb88g/L，PLT273×109/L；凝血功能：APTT65.4sec，FIB5.35g/L。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院入院诊断：获得性凝血因子Ⅷ缺乏症左小腿血肿入院后即予输注新鲜冰冻血浆、止血敏等止血治疗，并完善相关检查。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院2014.9.17血常规：WBC8.4×109/L，RBC2.63×1012/L，Hgb79g/L，PLT270×109/L，ESR57mm/h，RRC0.039；凝血功能：PT12.4sec，APTT82.4sec↑（参考值：28.0-43.0sec），FIB4.94g/L↑，TT15.5sec；空腹血糖、肾功能、电解质均正常；肝功能：ALT106U/L，AST56U/L，ALB、TBIL、DB正常；甲功七项、肿瘤三项、贫血三项均正常；CRP19.9mg/L，ASO、RF正常，IgA1.2g/L，IgG4.0g/L↓，IgM0.24g/L↓，C3、C4正常；乙肝两对半：HBsAb、HBeAb、HBcAb阳性；HBV-DNA荧光定量500IU/ml；术前免疫三项正常；ENA抗体全套、ANCA、ACA均正常；地贫一套、G6PD活性、Coombstest及Hamstest均正常；2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院2010.9.17胸片、心电图检查正常；2010.9.20腹部+盆腔B超：肝脾胰不大，未见占位，子宫及双附件区未见占位；2010.9.26全腹+盆腔CT：肝脾轻度增大，两侧胸腔少量积液，左侧胸膜增厚粘连，胆、胰、双肾及输尿管、膀胱、子宫、双侧附件区未见明显异常；2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院2010.9.19：FⅧ:C2.2%↓↓（参考值：77.3-128.7%），FⅨ:C74.6%，FⅪ:C91.4%，FⅫ:C47.8%↓，FⅡ:C88.5%，FⅤ:C129.4%↑，FⅦ:C86.5%，FⅩ:C89.2%；2010.9.26：血友病筛查+vwf：APTT84.7sec↑（参考值：31.5-43.5sec），Fib4.01g/L↑，Ⅷ因子（Ⅷ：C）1%↓↓（参考值60.0-150.0%），Ⅸ因子（Ⅸ：C）117%，血管性血友病因子（VWF：Ag）112%（参考值50.0-160.0%）；2010.9.26：因子Ⅷ抑制物检测：25.2Bethesda单位数/ml（参考值：正常人为0个Bethesda单位数/ml）。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院结合病史及上述检查结果，基本排除血管性血友病、结缔组织疾病、血小板减少性紫癜、肿瘤、药物、家族遗传等原因致凝血功能异常，考虑患者第二次妊娠产生Ⅷ抑制物致使Ⅷ因子缺乏，诊断：获得性血友病A。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院治疗观察表120/921/922/923/924/925/926/927/928/929/930/91/10血浆(ml/d)400400400400400400400400400400400400凝血因Ⅷ(U)1800180024002400地塞米松(mg/d)101010101010105555美卓乐(mg/d)24CTX(mg/d)200200200200皮肤瘀斑++++++++++++++++++++++++++APTT（sec）84.783.289.9因子Ⅷ抑制物（Bethesda单位数/ml）25.232.4Ⅷ因子（Ⅷ：C）（%）122014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院治疗观察表214/1019/1026/1027/102/119/1110/115/1210/117/1美罗华(mg/m2/d)375mg/m2375mg/m2375mg/m2375mg/m2美卓乐(mg/d)241244皮肤瘀斑++++一一一一一一一一APTT（sec）62.241.235.746.135.743.6因子Ⅷ抑制物（Bethesda单位数/ml）15.361.30.80.80.4Ⅷ因子（Ⅷ：C）（%）438103122103802014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院体内产生的具有灭活凝血因子VIII促凝活性（FVIII:C）的抗体（即中和抗体）引起FVIII水平降低，包括两大类：◦同种免疫抗体（allo-antibodies）:血友病（HA）患者输注FVIII制品后产生的抗FVIII抗体◦自身免疫抗体（Auto-antibodies，获得性FVIII抑制物)非血友病患者自发产生的抗FVIII抗体-获得性血友病一.FVIII抑制物定义2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院二、获得性血友病A(AH）非血友病A患者体内自发性产生针对FVIII的特异性自身免疫性抗体,中和或灭活FⅧ活性，引起FⅧ水平降低，导致临床严重，甚至威胁生命的出血。发病率约1.1～1.35/105年，男：女发病率45%：55%可见于任何年龄（2~89岁），多成年发病（50~80岁），儿童期少见。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院三、AH自身抗体特性多属多克隆抗体，以IgG1和IgG4为主,少数为IgM、IgA或混合型。其中IgG4主要抑制FVIII，抗体的结合位点为FVIII：A2区(454~509位AA)、A3区(1804~1819AA)、C2区(2173~2332AA)。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院A2BA3C1A1C21-19336719169120252332NH3抗体阻止FⅧ与FⅨ结合抗体阻止FⅩ复合物形成抗体阻止FⅧ与磷脂结合Arg372Arg840Arg1689COOHFⅧ蛋白质结构与抗体作用部位2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院03691215110100残余的FVIII活性(%)孵育时间（h）FVIII抑制物I型与II型的动力学模式—●—I型抑制物，产生于血友病A，属同种异体抗体，可完全灭活FVIII:C，无残余FVIII:C。—■—II型抑制物，产生于获得性血友病，属自身抗体，快速灭活期，随后为平衡期，有剩余的FVIII:C。■■■■■2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院病因与发病机制Rizza(2001)例数Delgado(2003)例数240234恶性肿瘤(%)24（10）43（18）风湿病(%)16（7）22（9）产科(%)11（3）34（15）其他和原因不明(%)185（78）135（58）2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院据汇总文献报道的六组854例的统计：自身免疫病占6%~21.5%，平均为17%~18%，2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院（一）FVIII自身抗体的自身免疫性疾病疾病类型疾病全身性自身免疫性疾病类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、Sjogren’s综合征、溃疡性结肠炎、皮肌炎、同种骨髓移植后移植物抗宿主病器官特异性自身免疫性疾病重症肌无力、多发性硬化、突眼性甲状腺肿、自身免疫性甲状腺功能减退、自免溶、天疱疮、多形性红斑、疱疹样皮炎、干燥综合征、巨细胞动脉炎、哮喘、单克隆免疫球蛋白血症、冷球蛋白性贫血2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院FVIII自身抗体的自身免疫病抗体产生机制：免疫病相关炎性反应会导致急性相反应蛋白（IL-6、CRP）被抗原提呈细胞提呈给免疫系统，免疫系统细胞产生自身抗体。FVIII就是这样一种蛋白，可以部分解释获得性FVIII抗体的产生。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院（二）妊娠/分娩后FVIII抗体据6组854例统计，占6.0%~21%。分娩后1个月~1年（中位数为2个月）出血症状。抗体滴度多＜5Bu，可自行消失。预后良好，97%患者可以治愈。机制:胎儿FVIII进入母体，导致母体产生针对FVIII的抗体；母体自身免疫病出现的先兆；与胎盘分泌的因子有关。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院恶性肿瘤抗体产生机制：Ｔ细胞对未知抗原/B细胞与T细胞之间相互作用产生异常反应导致免疫功能失调。例如，CLL患者CD+5的B细胞亚群扩增导致针对FVIII的抗体产生增加。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院（三)恶性肿瘤854例统计,占5.5%~18%FVIII抗体的恶性肿瘤实体瘤血液肿瘤前列腺癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、颅内肿瘤、肾癌等CLL、红白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓纤维化、MDS、Castheman病等2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院(四）药物据六组854例的统计，占3%~6%（平均为5.6%）。高敏感性药物：青霉素族及其衍生物、磺胺类药、喹诺酮类、氯霉素、苯妥英钠、α-干扰素、卡介苗、复达华等。停药后多会自行消失。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院（五）皮肤病占4.5%~6.0%。主要见于银屑病、大疱性天疱疮、剥削性皮炎、多型性红斑狼疮、非特异性皮炎、荨麻疹、寻常疣等。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院（六）其他外科手术、哮喘、结节病、活动性肝炎、真性红细胞增多症、感染、糖尿病。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院四、临床表现无出血史者突然急性、严重出血，多自发性或创伤后皮肤，粘膜出血。出血程度往往比血友病A严重，8%为致命性。主要为广泛黏膜，皮肤出血和肌肉血肿，内脏出血：血尿、黑便，月经过多和产后出血，甚至颅内出血。很少关节出血和畸型。出血程度并不与抗体滴度平行。临床过程可在数月内缓解，也可持续数年，死亡率8%～22%。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院五、抑制物实验室诊断（参照WFH实验室手册）1、筛选试验：APTT延长，PLT,PT，TT正常.2、纠正试验：延长的APTT不能被正常血浆纠正.3、FⅧ:C减少，且随孵育时间呈进行性下降。4、FⅧ抑制物滴度测定(Bethesda法)：检测患者血浆中的抗体灭活正常人血浆中的FVIII的能力。一个Bethesda单位定义为检测系列中，剩余的FVIII:C为50%时的患者血浆稀释度。本试验对血友病A出现抑制物较为敏感，对AH不甚敏感，尤其对AH抗体滴度低时。5、改良Bethesda试验：即将患者血浆用缓冲液稀释后，与正常人血浆混合，共同温育测Bethesda单位；同时将正常人血浆和乏FVIII血浆用缓冲液稀释后，也同共温育测Bethesda单位为对照。本法提高了敏感度，较为理想的方法。2014.08台州恩泽医疗中心（集团）台州医院aPTT延长正常1.5倍PT正常重新抽取标