新型抗HBV药物汇总

抗乙肝病毒药物研究进展2019.01.09XXX临床试验分期I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。该期需要病例数较少，一般为20-80例。Ia一般指剂量爬坡寻找最大耐受剂量（MTD）Ib会根据MTD考察多次用药安全性II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。该期的病例数比一期多，一般为100-300例。临床试验分期III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。该期的病例数更大，一般为1000-3000例。IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应;评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系;改进给药剂量等。HBV基因组HBV属于嗜肝病毒科，由一个基因组长约3.2kb的环状双链DNA组成。部分环状双链DNA包含由4个部分重叠的开放阅读框(ORF)编码的7个病毒蛋白。前C基因编码HBVe抗原(HBeAg)，而C基因开始编码的蛋白质为HBV核心抗原(HBcAg,病毒核壳体的主要组成部分)。HBV的聚合酶包含三个功能域即逆转录酶(RT)/DNA聚合酶、核糖核酸酶H(RnaseH)和末端蛋白(TP)。而HBsAg是脂质被膜的重要组成部分，在病毒中由S基因编码，有小包膜蛋白(S)、中包膜蛋白(M)和大包膜蛋白(L)三种形式。这些表面蛋白与病毒附着、成熟、分泌和免疫原性息息相关。其中由X基因编码的HBVX蛋白(HBx)是一个多功能蛋白，尽管其具体功能尚不清楚，但在病毒的生命周期、病毒-宿主相互作用及HCC的形成中起着重要作用。生命周期HBV病毒颗粒又称丹氏颗粒，不仅可逆的、非特异性地附着于细胞表面的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖(HSPGs)，也可通过HBV包膜蛋白HBsAg的preS1区域和牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)被肝细胞特异性受体识别黏附于细胞膜上，然后通过内吞作用介导病毒进入肝细胞，在肝细胞质释放核衣壳，从而启动HBV的复制周期。核衣壳中的松环DNA(rcDNA)被运输至细胞核，然后通过DNA修复机制，部分双链rcDNA转化为共价闭合环状形式(cccDNA)。生命周期在宿主RNA聚合酶II作用下，cccDNA转录为负责生产所有7种病毒蛋白的4种核糖核酸(RNA)，即前基因组RNA(pgRNA)和3个亚基因组RNA(preS1,preS2和XRNAs)。pgRNA翻译HBcAg和DNA聚合酶，并在RT的作用下，逆转录为负链DNA。然后，以负链DNA为模板合成正链DNA，而正链DNA翻译成HBV的各种蛋白(HBsAg、HBeAg和HBxAg等)，形成含有rcDNA的成熟核心颗粒。成熟核心颗粒在细胞质中裹上包膜蛋白成为成熟病毒体释放至肝细胞外，部分可再次入胞核补充cccDNA。抗乙肝病毒药物分类核苷类干扰素直接抗病毒药物免疫调节剂直接抗病毒药直接作用于HBV生命周期。HBV的生命周期分为进入，脱壳，入核，形成cccDNA，出核，组装成核衣壳，最后形成病毒粒子释放到胞外，继续感染肝细胞。HBV聚合酶(HBVpol)抑制剂TDF、ETV、LAM、LdT、ADVTDF前体药物：经过修饰的TDF，从而更易进入肝细胞，抑制HBVDNA聚合酶活。作为TDF的前导药物，替诺福韦艾拉酚胺富马酸（TAF）安全性更高，肾毒性更低类别/药物名称作用机制生产公司FDA批准状态Vemlidy（TAF）ProdrugoftenofovirGileadSciencesApprovedNov.2016Besivo(formerlyANA380/LB80380)InhibitsviralDNApolymeraseIldongPharma,S.KoreaApproved2017inS.KoreaTXL(CMX157)ProdrugoftenofovirContraVir,USAPhaseIITXL(CMX157)TXL(CMX157)是一种新型的无环核苷膦酸酯替诺福韦(TFV)前体药物。药物通过酯化作用将TFV转化成部分类脂，再借助细胞的自然脂类吸收路径，使口服生物利用度和细胞靶向作用获得提升，药物在细胞内通过将CMX157转化成TFV二磷酸的形式发生作用。目前该药已经在做PhaseII期临床并在确定最佳的用药剂量（从目前做的试验看估计最终剂量跟TAF不相上下），在跟富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）进行对照的II期研究中该药的安全性和耐受性良好，不良反应发生率和实验室检查结果异常两者相似，没有因药物严重不良反应而停药的事件发生，没有剂量限制性毒性或剂量依赖不良反应事件。进入抑制剂通过干扰HBV包膜蛋白与NTCP的结合，抑制HBV感染细胞。MyrcludexB是MYRPharma公司研发的首款病毒进入抑制剂，也是目前唯一一款进行了临床试验的病毒进入抑制剂，它的抗病毒作用机制为高度特异性、高度稳定的结合和失活肝细胞表面蛋白NTCP，通过阻断NTCP，MyrcludexB误导HBV和合并感染的HDV到非生产性途径，从而防止正常细胞感染。研究表明在感染HBV的人源化免疫缺陷小鼠中，Myrcludex-B可以降低小鼠血清中的病毒载量和HBsAg水平，还可以抑制肝内cccDNA的增殖，从而阻止病毒传播。I期临床试验表明，本品具有良好的耐受性和安全性。该药目前处于II期临床试验阶段。RNA干扰(RNAinterference，RNAi)RNAi是一种保守的、利用小的非编码RNA来调节基因表达技术，广泛应用于基因沉默。大量研究表明利用小干扰RNA(smallinterferingRNA，siRNA)及质粒表达小发夹RNA(shRNA)可以有效抑制病毒的复制。RNAi通过靶向HBV开放阅读框重叠区基因来抑制HBV蛋白的合成从而直接影响病毒生命周期或恢复免疫系统。在体内外实验中，利用RNAi来抑制HBV复制的模型被广泛应用。类别/药物名称作用机制生产公司FDA批准状态ARB-1467RNAigenesilencer(1.0)ArbutusBiopharma,USAPhaseIIRG6004RNAigenesilencerRoche,SwitzerlandPhaseI/IIARO-HBVRNAigenesilencerArrowheadPharma,USAPhaseI/IIAB-729RNAigenesilencerArbutusBiopharma,USAPhaseIVir-2218RNAigenesilencerAlnylamandVirBiotech,USAPhaseI/IIBB-103RNAigenesilencerBenitec,AustraliaPreclinicalLunar-HBVRNAigenesilencerArcturus,USAwithJanssenPreclinicalDCR-HBVSRNAigenesilencerDicerna,USAPreclinicalARB-1740RNAi沉默基因(2.0)ArbutusBiopharma,USA已删除(II)2018.12更新ARO-HBV在旧金山召开的2018美国肝病学会（AASLD）年会上Arrowhead公司公布了该药Phase1期临床试验结果。结果显示健康志愿者组和CHB患者组用药后均没有严重的不良事件（AE）病例报告，约有11％的注射受试者发生轻度注射部位AE，总体而言耐受性良好。而受试的慢乙肝患者在与NUC联合用药后HBsAg的最大降幅高达4.0log10，并且已经到第85天监测时间点的各个剂量组（100,200,300或400mg用药）慢乙肝患者均实现HBsAg降低1.0log10。在第二剂和第三剂用药后还观察到了额外的HBsAg降低。RG6004RG6004是Roche公司的一款针对慢乙肝治疗的在研RNAi药物，根据公开消息显示该款药物正在进行Phase1期临床试验，目前未见有关该药的详细公开信息。LUNAR-HBVLUNAR-HBV是Arcturus公司跟强生公司旗下杨森联合开发的一款针对慢乙肝治疗的药物，是一种3个UNA寡聚物的组合，靶向所有的HBV转录物并涵盖所有的公开的HBV序列，是迄今为止报道的单一药剂中HBV基因型覆盖最全面的。LUNAR-HBV在HBV感染的人肝细胞和两种HBV感染的小鼠模型中显示出有效的抗HBV活性。3个UNA寡聚物的组合也使病毒耐药性发生的可能性最小化。基于其有效的降低HBxAg和其他病毒产物，以及重新激活抗病毒免疫的潜力，LUNAR-HBV有可能成为新一代HBV疗法的基石。目前该药仍处在临床前研究阶段。DCR-HBVSDCR-HBVS是Dicerna公司开发的一款针对慢乙肝治疗的RNAi疗法药物，DCR-HBVS靶向HBV信使RNA，并能使HBV感染小鼠模型中循环HBsAg减少99％以上。公司在2018AASLD上发表的研究结果显示，在给表达HBV基因组的小鼠用药后，靶向HBsAg编码区内的GalXC制剂表现出了优异的活性持续时间，并且还抑制了cccDNA转录活性指标的核HBcAg的积累。目前该药仍处在临床前研究阶段。AB-729AB-729是一种靶向HBV的皮下注射GalNAc结合物，是Arbutus公司正在开发的第二代RNAi制剂。在临床前研究中，AB-729显示出有效且持久的HBsAg降低。该药物预计将于2019年第二季度进入临床研究，并可能在2019年下半年的临床研究中与AB-506（一种用于乙肝治疗的在研核心蛋白变构调节剂(CpAM)）联合使用。ARB-1467是Arbutus公司使用专有的脂质纳米颗粒（LNP）递送技术开发用于慢乙肝治疗的一代RNAi药物，是一种含有三个双链小干扰RNA（siRNA）的脂质纳米颗粒（LNP）制剂，其靶向乙肝病毒基因组中的三个不同位点，以实现由cccDNA和整合DNA产生的HBV蛋白的转录后基因抑制，包括乙肝表面抗原（HBsAg）。临床前研究中该药表现出了降低乙肝病毒抗原如cccDNA和HBVDNA水平的能力。据此前公布的Phase2a/2b期临床研究结果，队列1-3（共24例，含对照受试者）中接受核苷类似物治疗已稳定控制病毒的慢乙肝患者接受每月一次用药，共3剂，队列4为每两周用药一次，共5剂。队列1-3中持续用药患者的HBcAg和HBsAg降低较多，6/11对象的HBsAg降低大于1log，其中队列2以0.4mg/kg的用药剂量观察到的HBsAg下降幅度要比0.2mg/kg用药剂量的队列1更大。队列4（12名受试者）所有患者均经历血清乙肝表面抗原（HBsAg）水平下降，平均下降1.4log10（最大下降2.7logIU/mL），比之前每月用药一次的队列1-3患者下降幅度大，12名患者中有7名达到预定的应答标准（血清HBsAg下降至少1个log10且血清HBsAg水平低于1000IU/mL）。目前，新的研究正在进行中，采用每两周用药一次，为期30周，并跟核苷（酸）类似物和干扰素进行联合用药研究，主要评估在有限的治疗期内对当前治愈率改善情况。衣壳抑制剂HBVpgRNA和HBV聚合酶被封装于封闭的外壳内形成具有生物活性的核衣壳，而形成部分双链HBV基因组DNA的逆转录和复制就发生在此外壳中。核衣壳自组装是病毒生命周期的关键步骤，而核心蛋白极度保守，对耐药性的发生具有天然屏障，故核心蛋白可作为靶点设计抗HBV新药。类别/药物名称作用机制生产公司FDA批准状态Morphothiadin(GLS4)CapsidinhibitorHECPharma,PRChina