临床试验透明化

第章临床试验透明化第一节临床试验透明化的基本概念一、临床试验透明化是循证医学发展的必然要求临床试验证据是包括临床医师在内的医疗卫生服务提供者、包括所有大众在内的医疗卫生服务消费者、政府卫生政策制订者重要的决策依据。不同来源的证据强度不同是循证医学的一个基本原理，评估证据的强度是循证医学实践的基本内容之一。评估证据就是按照严格的质量标准评估临床试验质量，根据试验过程中可能存在的偏倚对结果影响的大小评估证据的强度和临床实用性。20多年来循证医学实践和Cochrane协作网对全球临床试验证据全面系统的评价发现，目前全球多数证据来自低质量临床试验，而我国多数临床试验质量低于世界平均水平。其中一个重要原因是临床试验信息不够透明，例如受试者是如何纳入并分组的，采用什么方法评价结果，临床试验是如何进行的等等，通常都不写入临床试验报告，导致无法判断这些试验的质量。低质量研究获得的证据可误导医疗卫生决策，浪费医疗卫生资源，甚至威胁人民健康和生命安全，造成不可估量的损失。1990年代中期，以CONSORT工作组为代表的方法学家和医学期刊编辑着手制订报告临床试验过程和结果的推荐指南。2004年10月，渥太华宣言明确提出临床试验透明化（clinicaltrialtransparency）的概念，随后中国循证医学中心提出从临床试验的入口、过程和结果三个环节控制临床试验质量的临床试验透明化理论（见图1），即在临床试验的研究计划阶段进行注册（clinicalregistration）、试验实时资料（Real-timedatamanagementsystem）可监控及试验结束后向公众开放、临床试验报告标准化（GoodPublicationPractice,GPP）；建立起包括临床试验注册制度、临床试验数据实时管理系统和临床试验报告规范培训的综合管理和质量保障体系，旨在提高我国临床试验质量，获得高质量的临床试验证据。图1.临床试验透明化和临床试验质量控制的三个环节注册：WHO20项信息注册，向公众公开试验计划试验数据资料实时管理发表：试验结果试验结束后一年试验结果统计数据向公众公开政府部门、项目管理者、投资方、可动态观察试验进程和实施情况；公众、医学期刊可于试验结束一年后查阅除受试者隐私信息外的所有试验数据临床试验全程透明化入口过程出口临床试验报告规范化，包括CONSORT系列规范、PRIMR、GPPR提高临床试验质量3二、临床试验透明化的必要性（一）临床试验是公众事件临床试验包括在人体进行药物疗效试验，或在人体或取自人体的标本上进行病因、预后和诊断试验，都是涉及人的研究，需要纳入公众进行观察；无论其结果如何，都将应用于人群，或对人群产生影响。因此，每一个临床试验都是公众事件，公众有权知道这些试验是如何做的，应用其结果可能产生的有利和不利影响。（二）临床试验透明化是伦理的需要任何同意参加临床试验的公众都是在为人类的健康事业做贡献。让公众了解所有试验信息是对那些冒险志愿参与临床试验的受试者最好的答谢方式之一；他们应该知道他们的无私奉献是用于指导医疗决策的公共记录的一部分;他们也有权知道对他们的医疗决策是基于当前可得的所有证据，而不仅是由作者决定报告的试验和由杂志编辑决定发表的内容。因此，任何不能保证真实报道并公开研究结果的人体研究都不符合伦理和道德规范。所有潜在的试验参与者、医务人员、研究人员、专业评估委员会、独立伦理委员会及试验资助者都有权了解试验前后与其相关的所有真实信息。无偏倚开放所有已存在试验的信息有利于全球知识共享，符合公众利益。（三）临床试验透明化可保证试验的科学合理性公开临床试验的研究计划可使公众对其科学性进行评价，并提出质询或建议，有助于研究人员完善其设计。公开临床试验的研究计划有助于减少已经验证过的干预措施的已知和潜在风险；通过公开已有干预试验的经验来推动研究进展；识别和防止不必要的重复研究和发表文章；提供一种比较研究计划（须获伦理许可）与实际实施情况的方法；通过提供正进行试验的信息来加强研究者间的协作以保证研究质量。（四）识别和防止选择性报告研究结果出于利益或其它因素的考虑，有些试验的利益相关者可能会选择有利结果发表。选择性发表试验结果，尤其是只发表有利的阳性结果往往误导临床医师、患者和卫生政策决策者，对人民键康和财产造成不可弥补的损失，或浪费卫生资源。通过在试验实施前公布研究目的和实施者信息，将试验置于公众监督之下，试验结束后详细如实报告和公布试验过程和所有结果，有利于识别是否隐瞒或遗漏不利结果，特别是防止选择性地报告试验结果。（五）防止错误报告研究类别临床试验报告是卫生决策证据的重要来源，是系统评价的主要资料来源。错误报告临床4试验的类别，如将非随机对照试验报告为随机对照试验，虚假地提高研究证据等级，存在误导读者和医疗卫生决策、浪费卫生资源的潜在风险。树立正确的证据级别观对防止错误报告试验类别极为重要。不同设计类型临床试验适合不同的研究目的，如观察干预措施的疗效，随机对照试验证据级别最高；但观察干预措施的副作用，大样本的非对照研究则更加适合。随机对照试验的目的是比较干预措施与对照措施的相对疗效，要解决的是干预措施与对照措施何者更好，好多少的问题；而非随机对照试验和非对照试验可以观察干预措施在特定人群中的疗效或副作用。各种不同类型的临床试验都有其特定作用和效能，不能简单地说某种类型临床试验好，某种不好。临床试验透明化是防止错误报告试验类别、避免错误提高证据级别的有效途径之一。（六）提高公众对临床研究的信任和信心临床试验透明化的目的是让公众知晓临床试验由谁做、怎样做，及所有细节和结果，将整个临床试验置于公众监督之下，让公众充分了解任何临床试验的利与弊，充分体现公众的知情权和监督权，从而提高临床试验的公信度。医学是发展人类共同利益的科学，医学研究是人类共同的事业，临床试验是由部份公众用自己的身体冒不同风险为全人类的健康奉献知识。因此，医学研究的成果应为人类共享，医学研究没有什么信息不能公开，也没有什么信息不应公开。只有公开所有信息，医学研究才能获得公众的信任，公众也才可能对应用研究成果具有充分信心。第二节临床试验注册（Clinicaltrialregistration）临床试验是指所有在人体进行的试验，包括防治性研究、诊断试验、病因学研究、预后研究。临床试验注册是指在纳入受试对象以前，将临床试验在公开注册机构登记足以反映该试验特点的必须研究和管理信息，包括研究者信息、研究实施单位、研究经费来源、研究目的、研究设计方案、纳入研究的观察对象及纳入方法、结果评价指标及其评价方法、结果分析方法、试验结果的所有发现、及试验实施过程中存在的偏倚和问题等，让公众可通过互联网免费查询和评价自己感兴趣的研究，以实现临床试验设计、实施和结果的透明化。一、临床试验注册的历史1976年美国国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth）癌症研究所首先对全球的癌症临床研究进行注册，是真正意义上的公共临床试验注册机构。1997年美国通过立法将临床试验注册纳入食品与药品管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）管理。52004年9月，国际医学杂志编辑委员会（InternationalCommitteeofMedicalJournalEditors，ICMJE）召开关于临床试验注册的第1次正式会议并发表宣言，宣布从2005年7月1日起，ICMJE成员杂志只发表已在公共临床试验注册机构注册的临床试验结果报告，对此前已开始招募受试者的试验，延迟至2005年9月13日。2004年10月，世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）组织了一些官方研究机构、药物公司代表、杂志编辑、研究人员和著名专家在美国纽约洛克菲勒基金会召开会议，探讨与临床试验注册有关的共同利益。会后各方达成共识并发表了《纽约宣言》（NewYorkStatement–GeneralConsensusofStakeholders）。该宣言认为WHO应牵头制定正规程序以引领全球实行统一的临床试验注册体系。2004年10月，8位国际知名的临床试验方法学家、统计学家、研究者发起成立关于临床试验注册的渥太华工作组（OttawaGroup），由加拿大卫生研究院支持，邀请了一些研究者包括Cochrane协作网成员单位、用户、杂志编辑、政策制定者及企业代表于第12届国际Cochrane协作网渥太华年会期间举行工作会议，讨论临床试验注册事宜。会后发表了《渥太华宣言》（OttawaStatementonTrialRegistration），旨在建立国际公认的临床试验注册原则。中国Cochrane中心代表参会并签署了《渥太华宣言》，会后，中国Cochrane中心和其他一些国家Cochrane中心启动建立各国临床试验注册机构。2004年11月16-20日，在墨西哥城举行关于卫生研究的各国卫生部长峰会，会后发表的《墨西哥宣言》（MexicoStatementonHealthResearch）明确建议，由WHO牵头建立国际临床试验注册平台（InternationalClinicalTrialsRegistryPlatform，ICTRP）。该建议于2005年1月提交给WHO第115届执行局会议（WHOExecutiveBoard），同年5月提交给第58届世界卫生决策会议（WorldHealthAssembly）讨论。2005年8月1日WHO国际注册平台秘书组成立，于2006年5月正式启动建立ICTRP，并发表WHOICTRP的宗旨——保证将研究信息完整地纳入医疗卫生决策，改进研究透明度，最终加强科学证据基础的真实性和价值。2007年5月，澳大利亚-新西兰临床试验注册机构（Australia-NewZealandClinicalTrialRegistry，ANCTR）、美国ClinicalTrial.gov和设在英国的国际标准随机对照试验统一注册号（InternationalStandardRandomisationControlledTrialNumber，ISRCTN）等三个临床试验注册机构被认证为第一批ICTRP一级注册机构。7月25日，中国临床试验注册中心（ChineseClinicalTrialRegistry，ChiCTR）和印度临床试验注册机构（IndiaClinicalTrialRegistry，InCTR）成为第二批ICTRP一级注册机构。到2008年12月，又相继认证了荷兰、斯里兰卡、德国、伊朗、日本等国的临床试验注册机构为WHOICTRP一级注册机构。62008年10月，《赫尔辛基宣言》2008版第19条称“每个临床试验必须于纳入第1例试验参与者前在供公众使用的公共注册机构注册”，使临床试验注册成为医学研究伦理学国际公约的重要规定。2008年11月，在马里巴马科举行的全球卫生研究部长论坛上发表的卫生研究行动宣言呼吁各国政府“研发、建立和实施为确保研究过程公平、负责和透明的标准、规章及规范，包括伦理审核和实施、产品研发和生产，病人护理质量和安全，临床试验注册和结果报告，公开公正的获取试验数据、方法和信息。”使临床试验透明化成为各国政府的行动。二、WHOICTRP的结构和运行机制WHOICTRP由中央数据库、检索入口、贡献者注册机构组成。ICTRP的中央数据库（CentralRepository）和检索入口（SearchPortal）设在WHO日内瓦总部。中央数据库负责将全球临床试验的注册资料汇集和编号，定期更新。检索入口既可检索由各一级注册中心提供、储存在中央数据库符合WHO最低要求的临床试验资料，也可与各一级注册中心链接，查询更详细的信息。因此，ICTRP是资料储存、检索和公告的机构，不受理注册。向ICTRP提供资料的机构统称为贡献者机构，负责受理临床试验注册和向ICTRP提供注册资料。贡献者机构分为两类，一类是受理注册并直接向ICTRP提供注册资料的一级注册机构；另一类是受理注册，但不能直接向ICTRP提供资料，必须通过一级注册机构