第十二章-异常免疫应答

第十二章异常免疫应答第一节自身免疫应答概述自身免疫（autoimmuneresponse)是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。自身免疫疾病(autoimmunedisease)由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出临床症状的疾病。发生原因存在自身抗体和自身应答性T细胞。清除衰老和蜕变的细胞。存在耐受盲区。天然生理屏障或免疫系统隔离。机体产生自身抗体和（或）致敏淋巴细胞，导致自身免疫疾病发生。一、免疫细胞的因素自身反应性淋巴细胞逃逸发育过程中，胸腺(或骨髓)内自身反应性T细胞(或B细胞)未发生调亡。淋巴细胞突变理化、生物或某些原发因素的影响，导致淋巴细胞突变，导致其抗原识别能力异常，可对自身抗原产生免疫应答。二、自身抗原的因素隐蔽抗原的释放自身抗原的改变交叉反应抗体既对外来抗原，对自身抗原发生反应。人与病毒抗原的同源序列1、隐蔽的自身抗原体内某些自身抗原成分（如甲状腺球蛋白、眼的晶体和葡萄膜、脑脊髓、肾上腺和精子等）被称为隐蔽抗原（sequesteredantigen）。它们在胚胎期被某些解剖屏障隔绝（或尚未分化和发育），未与免疫系统接触，故针对这些抗原的特异性自身反应性克隆处于无应答状态。在外伤或感染等情况下，隐蔽抗原可被释放入血，从而激活相应淋巴细胞克隆，产生自身免疫和自身免疫病。2、修饰的自身抗原：感染、辐射、药物机体是一个精密免疫调节系统。若该调控系统发生紊乱，则可能发生AID。三、免疫调节机制紊乱1、中枢耐受机制障碍*中枢耐受：克隆选择学说*胸腺功能障碍→阴性选择障碍→自身反应性T细胞存活→自身免疫病*举例：重症肌无力、SLE、RA、桥本氏甲状腺炎等。免疫系统的异常改变2、外周耐受机制障碍⑴多克隆刺激剂的旁路激活*超抗原→自身反应性T细胞活化*TI抗原→自身反应性B细胞活化•T细胞免疫耐受•B细胞免疫耐受T-B细胞之间的旁路活化（1/3）BBCRTCRT-B细胞经典活化途径外来抗原MHCIIThBBCRTCRT-B细胞免疫耐受自身抗原MHCII活性封闭T细胞T-B细胞之间的旁路活化（2/3）BBCRTh--bT-B旁路活化MHCIITh--aTh--c新的自身抗原超抗原MHC分子修饰物T-B细胞之间的旁路活化（3/3）超抗原激活T细胞示意图⑵协同刺激分子表达异常B7分子异常表达→提供活化信号2→自身反应性淋巴细胞激活→自身免疫病⑶Th1和Th2细胞功能失衡*Th1功能亢进→某些器官特异型自身免疫病（IDDM、MS）*Th2功能亢进→某些器官非特异型自身免疫病（SLE）⑷MHC-II类分子异常表达→提呈自身抗原→自身反应性淋巴细胞激活→自身免疫病MHC-II类抗原表达异常大多数组织器官仅表达MHC-I类抗原，而不表达MHC-II类抗原。在某些因素(如IFN-γ)作用下，组织细胞表面可异常表达MHC-II类抗原。将自身抗原提呈给TH细胞，导致自身免疫病。如甲状腺毒症的甲状腺上皮细胞，原发性胆汁性肝硬化的胆管上皮、糖尿病的胰腺内皮细胞和R细胞表面均异常表达MHC-II类抗原。⑸Fas/FasL表达异常(遗传缺陷）*表达过少→AICD(激活诱导的细胞凋亡）机制障碍→自身反应性T细胞清除障碍→自身免疫病*表达过多（胰岛细胞）→CTL通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞（如胰岛β细胞）→自身免疫病*举例：IDDM、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。AID发病率随年龄增长而升高。这可能是由于老年人胸腺功能低下或衰老可导致免疫系统功能紊乱，从而有利于AID的发生。AID可能与性激素有关。例如:某些AID在女性和雌性实验动物的发病率较高，女性和男性患者之比，在类风湿性关节炎为4：1，SLE为10：1，Sjogren综合征为3：1。另外，AID的发病率与体内激素水平的波动相关。四、生理因素年龄激素AID发病的家族性倾向发病与遗传因素密切相关。MHC与AID易感性关联携带某些HLA等位基因个体患特定AID的频率远高于正常人群。五、遗传因素HLA基因与自身免疫病相关性举例自身免疫病HLA基因相关系数男/女比例强直性脊椎炎B2787.44全身性红斑狼疮DR35.80.1I型糖尿病DR3/DR4101类风湿性关节炎DR450.3桥本氏病DR531年轻雄激素无易感基因避免微生物感染清新的环境少有组织损伤良好的饮食习惯好运气高龄雌激素易感基因组合诱病微生物感染环境因素（紫外线，化学污染等）不良饮食习惯组织损伤运气不佳影响自身免疫病发病的主要因素自身免疫病组织损伤机制自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏反应所致：1自身抗体的作用；2免疫复合物的作用；3T细胞的作用；4巨噬细胞、NK细胞的作用自身免疫病患者可针对自身组织抗原细胞核、胞浆内容物、细胞器甚至体内的抗体物质产生自身抗体，通过对这些自身抗体的检测可为自身免疫病的诊断、病情及疗效的评价提供帮助。自身免疫病患者检出的主要自身抗体抗核抗体（ANA）抗变性IgG、抗体（类风湿因子，RF）抗磷脂抗体（APL抗体）抗中性粒细胞胞浆抗体（ANAC）自身免疫性疾病免疫损伤机制（一）由II型超敏反应引起的自身免疫性疾病抗血细胞表面抗原抗体引起的自身免疫病重症肌无力（二）自身抗体-免疫复合物引起的自身免疫性疾病感谢上帝给了我一双好用的手！（三）T细胞对自身抗原应答引起的炎症性伤害CD8+CTL和Th1细胞都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病胰岛素依赖性糖尿病（IDDM），髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性TH1细胞可引起小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）炎症反应和组织损伤*由CD4+Th1、CD8+CTL细胞介导*CD4+Th1细胞再次与APC表面相应抗原作用→释放趋化因子、IFN-γ、IL-2、IL-3和GM-CSF等→以单核细胞及淋巴细胞浸润为主的免疫损伤*CD8+CTL细胞介导的细胞毒作用→释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞→通过Fas/FasL途径→靶细胞凋亡自身免疫病治疗原则常规治疗选择性或特异性免疫抑制的实验治疗常规治疗对症治疗-抗炎疗法、替代疗法、胸腺切除和血浆置换非特异性免疫抑制治疗-抑制细胞代谢、免疫抑制剂选择性或特异性免疫抑制的实验治疗T细胞疫苗阻断TCR与自身抗原肽-MHC分子特异性结合的多肽单克隆抗体治疗阻断共刺激信号细胞因子治疗口服自身抗原诱导耐受思考题名词解释自身免疫、自身免疫病、隐蔽抗原移植免疫TransplantationImmunology将来自一个个体的细胞、组织或器官移植于另一个个体的过程称为组织或器官移植。供体（donor）：提供移植物（graft,transpant）的个体受体（recipient）：接受移植物者。Transplantation（移植）一、概念二、器官移植的种类（一）自体移植(autologoustransplantation)：皮肤移植等;（二）同种异体移植(allogeneictransplantation)：包括同种同型移植和同种异型移植，器官移植的主要方式;（三）异种移植(Xenogeneictransplantation)。自体移植同种同型移植同种异型移植异种移植三、器官和组织移植的一般规律•自体移植物（autograft）成活率可达100%。•遗传基因相同的成员（如同卵双胞胎或者同一种纯系动物）之间也能够互相接受移植物；•宿主和供者之间血缘关系越近，移植物被排斥的可能性越小；•无血缘关系成员之间的器官移植一般难以成功；来自他人的植皮通常在两周之内被排斥，此后如果再次移植同一供者的皮肤，被排斥速度明显加快（记忆特性）。首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天四、临床同种异型移植排斥反应的类型移植排斥反应包括宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应。前者主要见于一般器官移植，后者主要发生在骨髓移植或其他免疫细胞移植。习惯上将其分为四种类型。1、超急性排斥反应2、急性排斥反应3、慢性排斥反应4、移植物抗宿主反应（1）超急性排斥反应（Hyperacuterejection）术后24-48小时发生，由ABO血型抗体、抗血管内皮细胞抗体及抗组织相容性抗原的抗体引起，主要为IgM。由天然抗体介导，被排斥的移植物周围很少出现炎症细胞浸润。宿主体内的天然抗体与被移植物中血管内皮细胞表面抗原结合后激活补体，很快引起凝血与血管栓塞，造成移植器官栓塞、坏死。（2）急性排斥反应（Acuterejectionreaction）术后一个月内发生，主要由CD4+Th1细胞活化，分泌多种炎性细胞因子，同时CD8＋T细胞活化，杀伤供体靶器官。主要由T细胞介导，被排斥的移植物周围有大量单核细胞与淋巴细胞浸润。避免或者减少急性与加急排斥反应的主要措施之一是HLA配型。供者与宿主HLA的匹配程度对移植物在宿主体内存活的时间明显相关：吻合度越高，移植物存活时间越长。首次植皮第5天首次植皮第12天再次植皮第5天（3）慢性排斥反应（Chronicrejectionreaction）术后数月至数年发生，机制尚不完全清楚，可能与CD4+Th1细胞间断性活化有关。慢性排斥反应与移植器官内血管内皮损伤和增生有关，其最终结果是血管内径缩小、血栓形成直至移植物坏死。宿主抗移植物反应（Hostagainstgraftreactin，HVGR）宿主T细胞识别供者MHC分子并被激活，从而产生针对移植物的排斥反应。移植物抗宿主反应（Graftagainsthostreactin，GVHR）移植物抗宿主反应（GraftVersusHostReaction，GVHR）发生条件：1、宿主和移植物之间组织相容性不和；2、移植物中含有足够数量的免疫细胞；3、移植受体免疫无功能或免疫功能极度低下。GVHR多发生于骨髓移植后。移植排斥反应的一般特点型别反应时间反应机制超急性术后数分钟至几小时受者体内事先存在的天然抗体加急性反应1-5天T淋巴细胞急性7-15天T淋巴细胞慢性数月至数年抗体、补体、内皮细胞增生等五、器官移植排斥的本质1943年，Medawar首先证明了器官移植排斥是免疫排斥。移植抗原（transplantationantigen）引起移植免疫应答的抗原称移植抗原。1、ABO血型抗原；2、主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen，MHC）HLA分子（A、B、C，DR、DP、DQ）；3、次要组织相容性抗原（minorhistocompatibilityantigen，mHC）Y抗原，Y染色体编码。六、移植排斥反应的免疫学机制1、针对移植物的细胞免疫应答机制2、针对移植物的体液免疫应答3、NK细胞参与排斥反应机制（一）T细胞介导的移植排斥1、直接识别：受者的T细胞直接识别供者抗原呈递细胞（APC）上的MHCII类分子＋抗原肽，引起宿主的CD4＋T细胞活化，在急性排斥过程中发挥重要作用。参与直接识别的T细胞克隆谱广；直接识别引起的T细胞活化易于被免疫抑制药物控制。TCR对同种异型MHC分子的直接识别CTLCTLTh受者T细胞供者细胞（2）间接识别：宿主的APC吞噬处理脱落的移植物细胞或脱落的MHC分子后，经处理，以宿主的MHCII类分子＋抗原肽（此处抗原肽是供体MHC分子中的肽段）形式呈递给宿主的CD4＋的T细胞，并使之活化。主要在慢性排斥中起重要作用。CD4＋T细胞介导的迟发型超敏反应和CD8＋杀伤性T细胞对供体器官靶细胞的直接杀伤是移植排斥的主要方式。受者APC移植细胞被受者的巨噬细胞吞噬抗原处理与呈递受体Th细胞识别被自身APC所呈递的同种异型抗原肽CTLThCTL受者T细胞TCR对同种异型MHC分子的间接识别（二）抗体在移植排斥中的作用超急性排斥主要由抗体引起，发生率低，活化补体，在血管内皮细胞处发生，激活凝血系统等。（1）活化补体参与反应；（2）通过ADCC参与排斥。移植排斥反应的一般特点移植排斥反应的分类及特点型别反应时间反应机制超急性术后数分钟至几小时受者体内事先存在的天然抗体加急性反应1-5天T淋巴细胞急性7-15天T淋巴细胞慢性数月至数年抗体、补体、内皮细胞增生等七、移植排斥的防