缓控释给药系统研究开发及工艺控制

缓控释给药系统研究开发及工艺控制一、概述二、缓控释释药原理及制备工艺三、缓控释溶出度技术四、缓控释新技术药代动力学一、概述缓控释制剂具有给药次数少，用药方便，药物安全性、有效性高，对胃肠道不良反应小等优点，这类新型给药系统目前正处在不断发展和完善之中，具有广阔的市场潜力和发展前景。国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释制剂不断增加。1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。2010年版中国药典：已经增加至近100种品种、规格国内外缓控释制剂概况：中国药典2010版相关指导原则缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂特点优点：*延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；*血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；*降低胃肠道刺激；*提高生物利用度；*减少给药总剂量。缺点：*剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；*基于健康人群的平均动力学参数设计的，当药物在疾病状态的体内动力学特征有所改变时，不能灵活调整给药方案；*处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）OrdinarypreparationControlrelease~Sustainedrelease~血药浓度时间二、缓控释释药原理及制备工艺（一）溶出原理根据noyes-whitney溶出速度公式，减小药物的溶解度，增大药物的粒径，降低药物的溶出速度制成溶解度小的盐或酯（普鲁卡因青霉素，睾丸素丙酸酯）；与高分子化合物生成难溶性盐（N-甲基阿托品鞣酸盐，鱼精蛋白胰岛素）；控制粒子大小；（二）扩散原理LCADKdtdMdM/dt—释放速度；A—面积；D—扩散系数K—药物的分配系数；L—包衣层厚度；ΔC—膜内外药物的浓度差所有参数保持恒定，系零级释放若其中一个参数或多个参数改变，即非零级过程1、水不溶性包衣膜（二）扩散原理2、含水性孔道的包衣膜公式同1。水不溶性包衣膜，但无K参数制剂的释放接近零级释放（二）扩散原理控释药物制剂药物释放符合Higuchi方程21)2)(/(tSPApDSQ3、骨架型的药物扩散Q—单位面积在t时间的释放量；D—扩散系数；P—骨架中的孔隙率；S—药物在释放介质中的溶解度；λ—骨架中的弯曲因素；A—单位体积骨架中的药物含量该公式基于以下的假设：1药物释放时保持伪稳态2A≥S3理想的漏槽条件4药物颗粒比骨架小得多；5D保持恒定假设方程右边除t外都保持恒定，则上式可简化为Q=kHt1/2利用扩散原理达到缓、控释作用的方法1、包衣小丸或片剂包衣2、包微囊3、制成不溶性骨架片剂4、增加粘度以减少扩散速度5、制成植入剂6、制成乳剂（三）溶蚀与扩散、溶出结合骨架溶蚀溶出控制扩散控制（四）渗透压原理原理与构造片芯为水溶性药物或水溶性化合物、聚合物片衣为水不溶性聚合物，具有半渗透膜作用，水可渗进半透膜，但药物不能渗透包衣膜开细孔片剂与水接触，水通过半渗透膜进入片芯，药物或水溶性成份溶解成饱和溶液，由于渗透压的作用，药物饱和溶液由细孔恒速持续流出（五）、缓释、控释制剂的设计1.影响缓释、控释制剂设计的因素药物理化因素剂量pKaKo/w稳定性生物因素生物半衰期吸收（速度、部位）代谢2.设计要求生物利用度普通制剂的80~120%峰浓度与谷浓度之比低于普通制剂（六）缓释、控释制剂的处方和制备工艺1骨架型缓释、控释制剂亲水凝胶骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片缓释、控释颗粒压制片胃滞留片生物粘帖片骨架型小丸1）亲水性胶体骨架片辅料：MC、HPMC、HPC、CMC释药机理：扩散（水溶性药物）释药速率：取决于高分子粘度及浓度2）溶蚀性骨架片辅料：硬脂酸、蜂蜡、十八醇等释药：蜡材料被消化，溶蚀制备：辅料融化，加药，制粒，压片3）不溶性骨架片辅料：聚乙烯、聚丙烯、PVC释药：消化液渗入，溶解药物，孔道扩散制备：有机溶剂制粒压片，直接压片4）缓释、控释颗粒（微囊）压制片制备三种不同释放速度的颗粒用不同溶解性能的粘合剂制粒，药物释放:颗粒在肠液中溶解所控制。释药速率：明胶醋酸乙烯虫胶制成微囊后压片，片剂崩解后，药物的释放与微囊有关。药物先包成控缓释小丸压片，药物的释放取决于小丸包衣材料。5）胃内滞留片1．定义能滞留于胃液中（5~6h），延长药物在消化道释放时间，改善药物吸收，2．辅料亲水胶：HPMC,MC,CMC助漂剂：蜡类（十八醇，硬脂酸），发泡剂（MgCO3,NaHCO3）控释物质：(甘露醇,丙稀酸II、III）3．药物因肠道pH高而溶解度降低；胃内发生作用或胃吸收；特殊吸收部位胃中抗幽门螺杆菌（HP）药物7)生物粘附片1．定义具有生物粘附性的聚合物与药物混合组成片芯，然后由此聚合物围成外围，再加覆盖层而成。2．应用用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，可用于局部治疗，也可作用于全身3．特点加强药物与粘膜接触的紧密性及持续性，有利于药物吸收。4．辅料主要为HPC与卡波普940。8)骨架型小丸与骨架片的类型类似小丸成型技术1滚动成丸法2挤压-滚圆法3离心-流化造丸法4其它方法2．膜控型缓释、控释制（主要是用于水溶性药物）1）微孔膜包衣片2）膜控释小片3）肠溶膜控释片4）膜控释小丸膜控型缓释、控释制剂1）微孔膜包衣片不溶性材料:醋酸纤维素，丙稀酸树脂，EC，EVA可溶性致孔剂:PEG,PVP,糖，盐药物释放：衣膜中的微孔控制2）肠溶膜控释片膜控型缓释、控释制剂3）膜控释小片小片（3mm）先用不同缓释作用或不同厚度的材料包衣，然后装入胶囊，在体内可恒速释放。优点:恒定的释药速率生产工艺较控释小丸剂等简便质量易于控制4）膜控释小丸与片类似的方法，然后装入胶囊新康泰克本品内容物：速释小丸，能在一定时间内发挥作用的缓释小丸，其有效浓度可维持12小时。新康泰克小丸结构聚合物缓释包衣层药层基丸色衣层新康泰克膜控小丸结构新康泰克药物体内释放柱型图0246810121416123456789101112药物释放百分比药物体内释放柱型图t(h)Q(%)3.渗透泵缓释、控释制剂1）单室渗透泵给药系统半透膜：EC、醋酸纤维素片芯：水溶性药物、渗透压促进剂释药：水渗透，溶解药物产生渗透压4040~5050Kpa(体液757.5Kpa)，药物由激光小孔泵出关键：膜厚度、孔径、孔率、片心处方、激光孔径1）单室渗透泵给药系统:含药渗透芯H2ODrug半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等2）双室渗透泵给药系统H2O含药物层片芯Drug不含药渗透芯药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用三、缓控释溶出度技术目前国内用药现状某些固体制剂国产药与进口原研药相比、临床疗效相距甚远。为何病人服用后会有不同疗效？为什么不同厂家生产的同一制剂、甚至同一厂家生产的不同批号，病人服用后也会有不同疗效？国产制剂（包括固体制剂）的出路何在？固体制剂的关注点与着眼点疗效才是硬道理！即生物利用度！一定牢固树立“吃药不是吃含量，而是吃生物利用度”的科学理念！只有溶出度（释放度）才是固体制剂内在品质的核心所在！溶出度（释放度）的理解溶出度（释放度）：在多PH值溶出介质中溶出曲线的测定，绝非一个介质、一个时间点、一个限度的测定！该测定已成为“剖析”和“肢解”原研固体制剂内在品质一种抽丝剥茧的重要手段；成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“映射”。多条溶出（释放）曲线测定可用于评价不同来源同一制剂内在品质差距，从而为彼此间临床疗效差距提供佐证，国家评价性抽验就采用了该理念；可用于固体制剂药物研发与质量评价；可用于生物等效性试验的前期预测；可用于各类变更的评价；可用于口服固体制剂内在品质相关的所有环节。人体消化道中最关键的两个参数环境（用PH值表达）蠕动强度（随年龄增长、减弱）人体内消化道各器官的变化范围消化道各器官变化范围胃pH1.2-7.6表面张力(dyne/cm2)35-50胃液体积(ml)5-200十二指肠pH3.1-6.7收缩压(mmHg)3-30小肠pH5.2-6.0胆汁酸(mM)0-17液体流速(ml/min)0-2胃酸随年龄变化统计表（日本学者2001年发表的统计数据）药品疗效的优劣主要表现为：1．一个高品质药品，患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。2．一个低品质药品，可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。这样就会出现：由多个厂家生产的同一药品对于不同病人，生物不等效。试验装置是模拟人体消化道器官转篮、桨板、转速是模拟胃部和小肠的蠕动。消化道内的体液，日本规定至少采用以下四种溶出介质来表达：(1)pH=1.2的溶液；(2)pH=4.0醋酸盐缓冲液；(3)pH=6.8磷酸盐缓冲液。(4)水现阶段又增加了模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF的研究，即“进食”和“空腹”状态下的生物利用度。•由此可见，溶出度（释放度）试验条件设得当，则可有效建立起与体内的相关性，进而推断出体内是否生物等效。•机械参数的选择要有区分能力。如设定得宽松（如桨板法、100转；或只进行一种介质的研究），则虽可得到较好的、一致的溶出曲线，但对于某些体质虚弱者、或是某些胃酸缺乏者，则可能生物利用度就很差，亦即建立不起与体内的相关性，也无法评价生物等效性！溶出度试验条件选择的重要性仿制药体内相关性理解（1）体外一致体内多数一致，BE试验成功率高！体外溶出度试验多种介质严格条件下均友相似的溶出曲线生物等效生物不等效仿制药研发思路的“殊途同归”原研药处方/辅料/制剂工艺体外多条溶出曲线仿制药处方/辅料/制剂工艺体外多条溶出曲线生物利用度生物利用度企业界的使命不同相同相同90%仿制药体内相关性理解（2）体温不一致体内多数不一致，BE试验成功率低！仿制药体内相关性理解（3）体内一致，即BE试验成功，并不意味着仿制药临床疗效就一定与原研制剂相当。因BE试验是采用年轻男性、是人体的最佳状态，这也是BE试验的局限性所在！而原研制剂在临床极端经过大量病历验证。对溶出度（释放度）试验严格要求的意义只有通过对体外溶出度（释放度）的严格要求，才能尽可能的增加在老年患者、在体质虚弱患者体内生物利用度高的概率！以上这个观点弥补了“生物等效性试验的局限性不足”！仿制药体内相关性理解（4）体内不一致，即BE试验失败，则肯定会在体外某个溶出度（释放度）条件下呈现显著性差异，关键就看体外溶出度（释放度）研究的深度了。参比制剂选择及剖析方法采用多条溶出曲线剖析参比制剂。原研制剂(亦称参比制剂)的确定：由于原研制剂一般皆为国际制药公司开发研制，在质量水平及其控制上有严格的要求。其中溶出曲线的对比，也应以原研制剂作为“参比”。所以，试验前一定要获得原研制剂，以其作为参比制剂进行测定。对于参比制剂的遴选，原则上应从多批号样品中撷取一“标准批号”，由于客观条件的限制，建议最低要求应获取一个在有效期内批号的样品进行研究。缓控释制剂溶出度方法