CML中国指南解读

我国慢性髓系白血病的诊断与治疗指南解读（2013）廊坊市中医医院三病区CML流行病学特点•发病率约为1.6-2.0/100000•男性略高于女性，占西半球国家新诊断白血病的15%。•在酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）靶向治疗之前，中位生存期为5-7年。TKIs显著改善预后。•目前预测表明，美国CML患者将从2010年的70000例增长至2020年的112000例，于2050年稳定于181000例。•中国CML患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示CML中位发病年龄为45~50岁，而西方国家CML的中位发病年龄为67岁。发病机制•CML是一种克隆造血干细胞疾病，其特征为9号染色体（ch9）和22号染色体（ch22）长臂易位。t（9；22）由来自ch9上的致癌基因v-ABL与ch22上的管家基因BCR形成融合基因BCR-ABL1，融合基因经转录、翻译形成Bcr-Abl1蛋白。•Abl1编码非受体酪氨酸激酶，此激酶经底物磷酸化后影响细胞的重要活性，如增强增殖能力、基质粘附力减弱、抗凋亡能力。因失去对融合基因产物的上游控制元素，Bcr-Abl1可自身磷酸化，而且不受控制的向下游蛋白发送信号，激活这些效应器通路。•BCR-ABL1融合基因存在于所有CML患者中，提示独特诊断生物学标志，疗效监测，以及可通过靶向药物治疗。•TKIs阻碍了ATP与Abl1酪氨酸激酶的口袋结合，抑制磷酸化，导致细胞死亡。选择治疗方案•20世纪70年代前治疗CML药物先后为砷剂混合物、马法兰、羟基脲，马法兰和羟基脲可改善血象和缓解症状，但不能延迟疾病进展，患者的中位生存期为4-5年。细胞遗传学显示CML患者Ph染色体100%阳性。•70年代之后，出现干扰素-α和异基因造血干细胞移植两种不同治疗方案，不仅可达到Ph染色体阴性，还在一定程度上延长了患者的生存期。干扰素-α可诱导一部分Ph染色体阴性，完全细胞遗传学缓解达10-15%。•临床随机试验进行马法兰、羟基脲或两者联合与干扰素-α比较，结果显示干扰素-α可延长中位预期寿命6-7年。但由于干扰素-α需皮下注射及其副作用，影响患者生活质量，限制了很多人长期使用。加用皮下阿糖胞苷可增加一部分患者的细胞学完全缓解率。•一项研究表明，两药联合可较单用干扰素-α有一定的生存优势，但同时也增加了毒副作用。选择治疗方案•异基因造血干细胞移植需有与患者HLA相匹配的同胞兄弟、姐妹以及志愿者的供髓者所输入的异体骨髓。经全身照射和马法兰预处理后，随后输注捐赠者干细胞，可诱导大多数患者细胞遗传学完全缓解。•异基因造血干细胞可延长生存期，甚至治愈，尤其在患者慢性期进行移植。不幸的是，移植相关的死亡率限制了较为年轻患者和完全HLA匹配的供者。虽在输注前进行了去除T细胞，可降低同种免疫介导的移植物抗宿主病的发生率和严重程度，但增加复发风险。选择治疗方案•至90年代，异基因造血干细胞移植作为CML慢性期和早期加速期合格患者的一线治疗方案。自从TKIs问世后，异基因造血干细胞移植成为了二线、三线、甚至四线治疗方案。•1996年，Druker及其同事第一次报道了CML细胞系高选择性2-苯胺嘧啶Abl1TKI对CML细胞系影响的相关数据，称为信号转导抑制剂571（STI571），即现在所熟知的伊马替尼，不仅可控制白细胞数量和恢复慢性期，还可诱导大部分患者细胞遗传学的缓解。•2期临床实验研究表明早期应用干扰素-α治疗失败后，应用伊马替尼可显示较高完全细胞学缓解率。随着伊马替尼的快速发展，现已出现二代药物（达沙替尼、尼罗替尼、伯舒替尼），三代药物（帕纳替尼）。许多因素影响着ＣＭＬ患者的慢性期及生存期。早在１０年前，许多作者已发现年龄、白细胞计数、嗜酸粒细胞计数、肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关，至1984年sokal等根据ＣＯＸ模型将影响预后因素进行分级，提出Ｓｏｋａｌ的预后积分公式，两个大系列的前瞻性研究证实了该分级的可靠性。Exp是高等数学里以自然对数e底的指数函数。（e=2.71828）欧洲白血病网（ELN)于2013年更新推荐•1、伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼均推荐为一线治疗。•2、疗效的定义需要细胞遗传学和分子生物学监测。•3、取消原定义中的疗效欠佳。•4、最佳疗效定义为，分子学水平：BCR-ABL1转录水平在3个月时=10%，6个月时1%，12个月以后=0.1%，细胞遗传学水平：3个月时65%Ph阴性（部分细胞遗传学反应，PCyR），6个月后完全细胞遗传学缓解（CCyR）。•5、治疗失败定义：6个月时BCR-ABL1转录水平10%和12月以后1%，3个月无细胞遗传学反应（Ph+95%），6个月未达PCyR，12个月以后未达CCyR。•6、在最佳疗效和治疗失败之间的类型定义为警告，提示需要频繁监测。•伊马替尼服药3个月时若PQ-PCR定量大于10%，尽管强有力的证据表明这预示疗效不佳，但欧洲白血病网协作组并不推荐此时更换治疗方案，因为并无证据表明这个时间点更换治疗方案可以改善预后。另外，3个月时BCR-ABL1转录水平低于10%和大于10%的患者总生存率仅相差10%，提示某些患者在早期节点换药是不必要的，可能引发比伊马替尼更多的毒副作用。副作用的治疗•所有TKIs都有相似的毒副作用，但由于对附加激酶抑制水平不同，故也有明确的差异。当伊马替尼作为唯一可获得的药物时，发生副作用时多选择暂时药物减量、停药以及对症支持治疗等。血三系减少可采用EPO、G-CSF和血小板输注。严重的皮疹和肝脏毒性有时可通过短期糖皮质激素解决。•目前，当出现3/4级不良反应时多更换TKIs药物，大多数患者至少能发现有一种TKIs药物可避免严重的副作用。较为棘手的是慢性2级不良反应，多表现为疲乏无力，影响生活质量及药物依从性，更换TKI药物可能有效。过去三年中，已报道了相当多的TKI二代、三代药物严重副作用。•所有二代、三代药物均有心脏毒性（可引起QT间期延长），对有心脏病史的患者应特别监测。达沙替尼及伯舒替尼引起胸腔积液，可通过减量解决，但也需更换药物。达沙替尼也发生小概率的肺动脉高压，通过药物撤减不一定可逆。尼罗替尼和帕纳替尼现报道了越来越多心脑血管、外周小动脉闭塞性事件，而存在危险因子的患者更易发生。•服用伊马替尼和达沙替尼时，有助控制血糖，但尼罗替尼却相反。其它严重副作用如肝炎、胰腺炎等，需进一步随访了解。停止治疗时机•当TKIs横空出世，所有人都认为应终生服用。2010年Mahon和他的同事报道了对100例2年以上分子生物学水平未检测到疾病的患者终止治疗。约40%的患者至今未发现分子生物学复发。大部分复发发生在半年内，所有患者在重新开始治疗后获得良好的反应。•即便在停药时已获得了持续而深度的疗效反应，但大部分患者还是在停药后出现至少分子水平的复发，所以对这类患者进行频繁的PQ-PCR的检测还是重要的。停药只限于临床试验，直到获得长期随访的结果。•可以在部分患者中终止治疗是个颇受欢迎的消息，但是，目前为止只有少数患者在分子水平未检测到疾病而符合停药的标准。值得注意的是，分子学上未见检测出突变基因，不代表完全没有白血病细胞，只意味着残存的突变基因含量水平低于PQ-PCR监测低限，更精确的测试提示残留病灶存在，但被其他机制所控制，最有可能是免疫机制。•TKIs药物停用后，再次服用疗效仍明显，因此对女性渴望怀孕的患者有益。孕期服用伊马替尼会增加胎儿先天性畸形的风险，但若患者已获得深度分子生物学缓解，怀孕期间暂时终止治疗不会危及长期健康。讨论与未来发展方向•近10年不到，CML已从不治之症转变为有正常生存期的疾病。其特点在于单分子事件，显示出对于理解分子发病机制和潜在靶向治疗的重要性。治疗目标已从延长生存期转向维持生活质量。这需要选择合适的TKIs药物以减少副作用，同时积极治疗并发症。•尽管有以上治疗方面的显著成就，但仍存有3个问题：1、微小残留病灶在大部分治疗有效的患者中仍可以检出，提示仍存在静止期的白血病细胞。2、怎样能增加长期终止治疗的患者数量。3、10-15%患者仍对TKIs抵抗，具有高度疾病进展的风险。对急变机制的理解将是下一个10年的挑战。