医院感染与抗菌药物

一、正常微生物群:正常微生物群包括人体表和体内的一切微生物。人体皮肤与粘膜表面寄生着千千万万不同类型的细菌。1985年瑞典一位微生物学家统计出一个健康成人全身寄居的微生物:•总量达1271克，主要为细菌。•其中眼1克、•鼻10克、•口腔20克、•上呼吸道20克、•阴道20克、•皮肤200克、•胃肠道1000克。•一个健康成人大约由1013个动物细胞组成，而人体表面和腔道却定植1014个固有的原核细胞细菌，因此在人体全部细胞中，细菌占90％，人体自身细胞仅10％。•微生物细胞的体积相当于一个人的肝脏，其拥有生命所需要的酶远远超过肝脏所产生的酶。所以细菌成为人体的内环境。人体微生物群的组成与相互关系：•正常微生物群分原籍菌和外籍菌。•原籍菌又称固有菌群或常住菌群，以厌氧菌为主。原籍菌群定植在其生境的上皮细胞表面上，并保持终生；其自身宿主对元无免疫反应或低免疫反应。•外籍菌又称过路菌，在上皮细胞表面定植一般不易成功或只是暂时现象；如果定植成功就会引起生态系明显变化，并构成引起疾病的细菌发病机制之一；外籍菌群很易引起其宿主产生抗体和致敏宿主免疫活性细胞。•许多病毒可以长期潜伏在宿主细胞内，只在一定条件下才可致病，如疱疹病毒。二、微生态平衡(一)微生物因素：1．定位定位是指生态空间的确定。不同微生物在人体不同部位上定居，对正常微生物群的检查，首先要确定其检查位置，同一种菌在原位是原籍菌，在异位就是外籍菌，两者在生物学上是相同，但在生态学上则不同。细菌在原籍对宿主有利，外籍菌可能有害。如定居肠道的大肠杆菌没有尿素酶，当定植到尿道就产生尿素酶。2．定性定性是指微生物群落中各种群的分离与鉴定，就是确定种群的种类。定性检查应包括微生物群落中所有成员，如原虫、细菌、真菌、支原体、衣原体、病毒等等。3．定量定量是指生境内的总菌数和各种群的活菌数的定量检查。这是检查微生态学的关键技术，如呼吸道少量大肠杆菌定居不足为奇，若成优势菌则生态失衡可能致病。大肠杆菌在肠道内一般每克内容物中不超过108，若超过这个界限，即使在原位也可致病。优势菌是决定生态平衡的核心，在肠道厌氧菌是优势菌，优势下降或消失即导致生态平衡的破坏。4．正常微生物群对宿主影响正常微生物群中的原籍菌对宿主有益，外籍菌则有害，两者可以互相转化。以消化道菌群与人体关系为例，只有双歧杆菌与乳杆菌对人体无害，其他则在一定条件下可成为病原菌（图1）。肠内菌群的构成肠内菌群的功能对宿主的影响1、维生素、蛋白质的合成2、消化、吸收的辅助3、防止外来菌繁殖4、刺激免疫功能菌数菌群共生关系108/克类杆菌；优杆菌；消化球菌；双歧杆菌维持健康肠内菌群的构成肠内菌群的功能对宿主的影响有毒性1、肠内腐败产物如NH3、H2S、胺、酚、靛基质2、致癌物3、毒素菌数菌群共生关系105-108/克乳杆菌；大肠杆菌；链球菌；韦荣球菌腹泻、便、发育障碍、动脉硬化、自身免疫病、癌症、免疫力下降老化肠内菌群的构成肠内菌群的功能对宿主的影响潜在的致病性菌数菌群腹泻、胃肠炎、菌群失调症各种内源性感染致病性105/克以下产气荚膜杆菌葡萄球菌变形杆菌假单胞菌致病三、微生态失衡与感染正常微生物群之间、正常微生物群与宿主之间的微生态平衡在外环境影响下，由生理性组合转变为病理性组合状态即为微生态失衡，可以表现为菌群失调或/和定位转移.（一）菌群失调：•生境内正常微生物群发生定量或定性异常变化，以量的变化为主，因此也称菌群比例失调。1、一度失调只从细菌定量检查上有变化，临床无明显表现或轻度反应。在诱因如抗生素化学疗法停止后，不经治疗可自行恢复。这种失调为可逆性，又称亚临床型或潜伏型。2、二度失调菌群比例失调去除诱因后不可逆。菌群内生理波动转化为病理波动。临床表现为局限型，也称定位型，以慢性病表现为多，如慢性肠炎、慢性口腔炎或咽峡炎、慢性肾盂肾炎。3、三度失调原来菌群大部分被抑制，少数菌种成为优势菌。出现急性临床表现，甚至病情凶险，如伪膜性肠炎。临床又称之为菌交替症或二重感染。（二）定位转移（又称易位）1．横向转移正常菌群由原定位向周围转移。肝病时下消化道菌向上消化道转移。上呼吸道菌可转移至下呼吸道；下尿道菌转至肾盂。2．纵向转移：•正常菌群在粘膜与皮肤上是分层的，如口腔粘膜表层是需氧菌，中层是兼性厌氧菌，深层才是厌氧菌。如果发生生态失调，上层细菌可转向中层、深层，甚至粘膜下层，尽管未发生比例失调也可致病。如口腔粘膜上微生物的异常繁殖一般不引起症状体征；深入到上皮细胞层，临床上有卡他症状，局部水肿和炎症；转移至淋巴组织可表现淋巴结炎，甚至白细胞升高与肝脾肿大；转移到网状内皮系统的浆膜、血管内皮、关节等，可出现胸膜炎、心包炎、关节炎及局部脓肿等。Schweinburg以同位素标记的大肠杆菌鼻饲狗模型，24小时后可在腹腔沉淀物中找到标记物，实验说明正常有少数细菌可暂时性穿过完整肠壁到达肠系膜淋巴结。具有植物血凝素或粘连素的细菌才有粘附粘膜能力，通过游走至肠腔的巨噬细胞吞噬过度生长菌，再穿壁而移位。以小鼠研究细菌移位。以小鼠研究细菌移位速度，大肠杆菌、克雷伯菌、变形杆菌和假单胞菌属等在肠系膜淋巴结（NLN）的培养阳性率达89%，乳酸杆菌、葡萄球菌、肠球菌等兼性革兰阳性菌为43%，专性厌氧菌仅30%，因此兼性革兰阴性菌与移位关系最大。肠道微生态学的稳定性，尤其是厌氧菌是阻止细菌移位的重要因素之一。当盲肠中大肠杆菌＞109-10/g，或厌氧菌＜107/g，即可发生细菌移位。促进肠道细菌移位的临床因素有失血性休克，滥用抗菌药物、创伤、感染、免疫功能低下等。机体发生应激反应时，为保证心脑重要脏器的血氧供应，减少了皮肤、内脏氧的输送。肠粘膜绒毛的血管袢呈极度弯曲的环状结构，全身炎症反应综合征（SIRS）时血流短路，肠粘膜缺氧而致屏障受损。移位的细菌具有产生粘连素的基因编码或产生毒素（如坏死性酶），尤当释放大量内毒素时，可加重粘膜损伤，内毒素迅速吸收入血。SIRS的病因以内毒素为主，后者被单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞识别，释放多种细胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ，以及有血管活性作用的炎性介质前列腺素E2等。细胞因子诱导、激导内皮细胞和粒细胞，从而引起系列病理改变，终使细菌移位，进而扩散导致内源性感染、休克和MOF。总之胃肠道既是MOF的靶器官，也是致MOF的启动部位。四、抗菌药物的合理使用：（一）保持微生态的平衡：临床上治疗感染时应尽量选用不干扰或少干扰菌群的药物。针对干扰菌群程度将抗菌药物分为三类：1、不干扰者有青霉素G、头孢克罗、头孢拉定、多粘菌素、强力霉素、红霉素、喹诺酮类、替硝唑、复方新诺明等。2、干扰小者有头孢呋新、头孢噻肟。3、干扰菌群明显者有氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林、哌拉西林、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢他定、亚胺配能、氯林可、四环素、灭滴灵。（二）第三代头孢菌素滥用对耐药菌的选择•G+：耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐万古霉素肠球菌、耐万古霉素金葡菌•G-：产超广谱酶G-杆菌、产AmPc酶G-杆菌、产碳青霉烯酶G—杆菌抗生素应不干扰原籍菌群：•①抗菌谱包括沙雷氏菌在内的肠杆菌科、假单胞菌科和不动杆菌科，以及需氧G+菌，真菌，但不损害宿主自身厌氧菌。•②口服不吸收，肠内有较高杀菌浓度。•③对大部潜在病原菌敏感。表4几种强有力广谱抗菌药物的比较特点类型碳青霉烯类四代三代泰能美平克倍宁头孢吡肟舒普深特治星抗菌活性１２３G+＋＋＋泰能泰能＋＋＋＋G-＋＋＋＋泰能泰能＋＋＋＋＋不动＋＋＋＋＋＋，＋＋＋厌氧＋＋＋＋＋＋＋＋＋－＋＋＋＋超广谱酶ESBL,AmpCAmpCESBL分布特点血血肝胆肝胆毒副作用神经、肾脏轻肾脏美平轻出血肝损引起真菌感染＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋常用剂量（g）２３２-3４-6４-6９-13.5主要抗革兰阳性菌的抗生素与抗菌药•青霉素类：青霉素C，青霉素V•耐青霉素酶的青霉素：苯唑西林，邻氯西林，二氯西林，氟氯西林，•甲氧西林，萘夫西林等•β-内酰胺酶抑制剂合剂：阿莫西林/克拉维酸，氨苄西林/舒巴坦等•大环内酯类：一代：红霉素，柱晶白霉素，乙酰螺旋霉素，麦迪霉素•二代：罗红霉素，克拉霉素，阿奇霉素，地红霉素•三代：泰利霉素•林可霉素类：林可霉素，克林霉素•链阳霉素类：奎奴普丁/达福普汀•糖肽类：万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁，oritavancin•恶唑烷酮类：利奈唑酮•其他：利福平，夫西地酸，杆菌肽具有良好抗G+菌作用的广谱抗生素与抗菌药•广谱青霉素：氨苄西林，阿莫西林•头孢菌素：第一、二、四代头孢菌素•碳青霉烯：亚胺培南，培尼培南，美洛培南药效评估•最小抑菌浓度；•最小杀菌浓度；•药时曲线；•药时曲线下面积；•胞内浓度；•组织浓度；•药物后效作用。表抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类氨基糖苷类制霉菌素两性毒素B时间依赖性杀菌和弱～中等程度持续效应T＞MICβ内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯伊曲康唑时间依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC阿奇霉素等新一代大环内四环素类万古霉素氟康唑表各种抗菌药物的PAE抗生素细菌PAE（小时）备注体外体内Β-内酰胺类蛋白、核酸合成抑制剂：氨基糖苷、喹诺酮、四环素、大环内酯、克林霉素、利福霉素G+G-G+G-1-212-62-62-614-102-8链球菌除外，亚胺培南有PAE,尤对铜绿假单胞菌喹诺酮类与第二、三代头孢菌素比较适应症轻、中、重感染中、重度感染耐药性较易，尤以铜绿不易(铜绿除外)血药浓度＜10mg/L数10-100mg/L以上抗生素后效应有对G-无细胞内杀菌易进入不易前列腺易进不易炎性CSF进入少达有效水平禁忌儿、孕、神经系疾病无给药方式浓度依赖时间依赖常用药物诱酶能力大小对酶诱导力青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类β－内酰胺酶抑制剂替卡西林哌拉西林阿洛西林头孢唑啉头孢西丁头孢三嗪头孢他定头孢哌酮亚胺培南克拉维酸舒巴坦他唑巴坦具有高度诱导性轻中重各种酶抑制剂复方制剂的比较氨苄西林－舒巴坦阿莫西林－克拉维酸替卡西林－克拉维酸头孢哌酮－舒巴坦哌拉西林－他唑巴坦商品名优力新力白丁特美丁舒普深特治星肠杆菌科＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋绿脓、沙雷菌－－＋＋～＋＋＋＋＋＋＋＋～＋＋＋不动杆菌＋＋－－＋＋－肠球菌＋＋＋＋＋＋－＋＋＋嗜麦芽窄食单胞菌－－＋＋＋＋＋＋＋中枢感染＋－－－＋各种头孢菌素的抗菌谱比较抗G+菌抗G-菌一代＋＋＋＋二代＋＋＋＋三代＋＋＋＋四代＋＋＋＋＋＋抗生素干预策略(AntibioticPolicyIntervention)III代头孢菌素过多应用策略性换用抗生素克雷伯菌属大肠杆菌属(产ESBL)肠球菌属不覆盖耐药碳青霉烯类抑酶剂头霉素万古霉素选择VRE肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属(产AMPC)耐药碳青霉烯类四代头孢菌素（五）调整细菌种群：•1、加强对粪便菌群定量、定性分析，用口服窄谱抗生素杀灭或抑制非正常优势菌。粪便菌群正常比例大致为：革兰阳性杆菌50.2～74%；革兰阴性杆菌35.29～44%；革兰阳性球菌2～10%；革兰阴性球菌0.5～5%。•2、先抗后调或边抗边调，用抗生素同时或之后口服活菌制剂。•3、严重菌群失调，以上方法不能奏效者可进行选择性肠道局部去污染，可口服不吸收的抗菌药物将大部分肠内病原菌清扫掉，而后口服微生态调节剂。六、选择性肠道去污染（SDD）•只用于可能肠道细菌移位的高危病人，疗程宜短。•目的是不干扰原籍菌群以防止外来菌定植。•所选的抗生素应：①抗菌谱包括沙雷氏菌在内的肠杆菌科、假单胞菌科和不动杆菌科，以及需氧G+菌，真菌，但不损害宿主自身厌氧菌。②口服不吸收，肠内有较高杀菌浓度。③对大部分潜在病原菌敏感。④受食物、粪便成分影响少。常用药物有多粘菌素E、妥布霉素、二性霉素B、新霉素、庆大霉素、制霉菌素等。•SDD口服发挥作用需1～2天，因此早期需配合短期全身抗菌治疗，头孢氨噻肟是适宜药物之一。SDD的使用目前尚有争议，有学者认为可导致耐药菌产生。另有学者认为上述药物味苦不易为病