头孢他啶的临床应用价值-王明贵

1头孢他啶在细菌性感染治疗中的地位及作用王明贵复旦大学华山医院抗生素研究所卫生部抗生素临床药理重点实验室复旦大学附属华山医院感染科2OUTLINE革兰阴性杆菌对头孢他啶的敏感性及其变迁对肠杆菌科细菌的抗菌活性对糖非发酵菌的抗菌活性及其变迁头孢他啶的药动学特性头孢他啶在感染病治疗中的作用及地位抗菌药物的不良反应比较大肠埃希菌的耐药率（%）抗菌药物耐药率抗菌药物耐药率产ESBL(6015株)非产ESBL(4530株)产ESBL(6015株)非产ESBL(4530株)阿米卡星8.12.8头孢哌酮/舒巴坦12.12.6庆大霉素58.234.3头孢西丁15.66.7哌拉西林96.945.7亚胺培南1.01.2哌拉西林/他唑巴坦6.93.1美罗培南1.31.2头孢唑林9930厄他培南3.01.7头孢呋辛9720环丙沙星70.839.0头孢噻肟9816复方磺胺甲噁唑75.257.1头孢他啶497.5磷霉素9.63.9头孢吡肟416CHINET2011头孢他啶对非产ESBL肠杆菌科细菌具良好抗菌活性克雷伯菌属的耐药率（%）抗菌药物耐药率抗菌药物耐药率产ESBL(2668株)非产ESBL(3711株)产ESBL(2668株)非产ESBL(3711株)阿米卡星18.48.7头孢哌酮/舒巴坦23.211.4庆大霉素58.217.1头孢西丁32.110.5哌拉西林96.727.4亚胺培南9.39.9哌拉西林/他唑巴坦22.412.4美罗培南10.99.1头孢唑林98.224厄他培南10.711.5头孢呋辛94.921环丙沙星42.917.3头孢噻肟96.419复方磺胺甲噁唑72.829.9头孢他啶65.315磷霉素11.211.5头孢吡肟43.413CHINET2011头孢他啶对非产ESBL肠杆菌科细菌具良好抗菌活性奇异变形杆菌的耐药率（%）抗菌药物耐药率抗菌药物耐药率产ESBL(147株)非产ESBL(480株)产ESBL(147株)非产ESBL(480株)阿米卡星23.53.6头孢哌酮/舒巴坦2.80.6庆大霉素66.417.4头孢西丁13.23.5哌拉西林74.713.4亚胺培南6.95.1哌拉西林/他唑巴坦2.10.4美罗培南0.00.9头孢唑林9634厄他培南2.60.0头孢呋辛9018环丙沙星71.221.4头孢噻肟9314复方磺胺甲噁唑92.144.4头孢他啶235磷霉素66.713.4头孢吡肟235CHINET2011头孢他啶对非产ESBL肠杆菌科细菌具良好抗菌活性62010年CLSI对肠杆菌科细菌对头孢菌素及氨曲南的折点进行修订，并取消ESBL确认试验AgentSuscIntResCZ≤12≥4CTX≤12≥4FEP≤816≥32CRO≤12≥4CAZ≤48≥16ATM≤48≥16Old(M100-S19)Revised(M100-S20)AgentSuscIntResCZ≤816≥32CTX≤816-32≥64FEP≤816≥32CRO≤816-32≥64CAZ≤816≥32ATM≤816≥32按CLSI新折点判定，产ESBL大肠埃希菌及奇异变形杆菌中较大比例对头孢他啶敏感，临床意义？MIC(µg/ml)头孢菌素MICrangeMIC50MIC90敏感率大肠埃希菌(n=158)头孢他啶0.25~12886446%头孢吡肟0.5~128166442%氨曲南0.25~1283212815%肺炎克雷伯菌(n=164)头孢他啶1~1281281288%头孢吡肟1~128326420%氨曲南2~1281281281%奇异变形杆菌(n=60)头孢他啶0.125~1280.25492%头孢吡肟≤0.06~3281685%氨曲南≤0.06~640.5297%WangP,JCM2011;49:3127这些菌株对头孢唑啉、头孢呋辛及头孢噻肟均100％耐药8我国产ESBL细菌的主要基因型为CTX-M型ESBLs基因分布1.CTX-M:98%2.SHV:03.CTX-M+SHV:01.CTX-M:97%2.SHV:03.CTX-M+SHV:0大肠埃希菌1.CTX-M:65%2.SHV:4%3.CTX-M+SHV:21%肺炎克雷伯菌奇异变形杆菌WangP,JCM2011;49:31279我国医院感染ESBLs产酶株的分子流行病学研究表明，CTX-M型酶是最为常见的基因型，甚至某些地区CTX-M-1组型ESBLs的检出率已经超过TEM和SHV型ESBLs。国内北京流行CTX-M-14、22、24、SHV-2、12［6］。上海以CTX-M-3为主［7］，浙江以CTX-M-22、24为主［8］广州发现CTX-M-9、13、14［9］10CTX-M型ESBL的特点对头孢噻肟、头孢曲松的水解能力很强对头孢他啶水解能力弱对头孢吡肟有一定的水解能力11CTX-M酶对窄谱头孢菌素水解活性最高，而水解青霉素类的活性不及TEM和SHV。该类酶对头孢噻肟的耐药程度远远高于头孢他啶，通常情况下对头孢噻肟的耐药高于头孢他啶至少35倍。对头孢他啶酶活性弱是多数CTX-M酶区别于TEM、SHV头孢菌素酶的标志。此外，CTX-M酶表现出对头孢吡肟、头孢匹罗高度的水解活性，对7-a-甲氧基头孢菌素类（头孢西丁）和碳青酶烯类（亚胺培南、美罗培南）无水解活性12TEM、SHV型ESBL的特点只是含有SHV的ESBLs，对头孢他啶高耐药只是含有TEM的ESBLs,对头孢他啶耐药少许多14Outcomeofcefoperazone/sulbactam,ceftazidimeandimipenemintreatmentofbacteremiaduetoCTX-M-typeESBL-producingE.coliprospectivecontrolledclinicalstudyinBeijing22consecutivecasesofbacteremiaduetoESBL-producingE.coliwithaceftazidime-inhibitionzone≥18mm(MIC≤8µg/ml)CaoB.DiagMicrobiolInfectDis2006;56:351TherapySuccessratio(%)Cefoperazone/sulbactam71.4%(5/7)*Ceftazidime85.7%(6/7)*Imipenem87.5%(7/8)**P=0.637头孢他啶可用于体外药敏试验敏感的轻中度产ESBL细菌的感染？154141920202122242529293239390510152025303540多黏菌素E阿米卡星头孢吡肟头孢他啶头孢哌酮/舒巴坦环丙沙星哌拉西林/他唑巴坦庆大霉素美罗培南亚胺培南哌拉西林头孢哌酮替卡西林/克拉维酸氨曲南抗菌药物耐药率（％）6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）CHINET201116RelativelystableantimicrobialresistanceinP.aeruginosainShanghaiinrecent11years051015202530199320002001200220032004200520062007200820092010Cefoperazone/sulbactamCeftazidimeImipenem1722244949505256585863656273957496061616564676701020304050607080黏菌素米诺环素头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦阿米卡星亚胺培南美罗培南头孢他啶头孢吡肟哌拉西林/他唑巴坦环丙沙星头孢噻肟AntimicrobialR（％）200920102011不动杆菌属的耐药率(A.baumannii87%~90%)CHINET2009-201118IncreasingtrendsofantimicrobialresistanceamongA.baumanniistrainsinShanghaiinrecent12years010203040506070199920002001200220032004200520062007200820092010Cefoperazone/sulbactamCeftazidimeImipenemAmikacin4%50%19OUTLINE革兰阴性杆菌对头孢他啶的敏感性及其变迁对肠杆菌科细菌的抗菌活性对糖非发酵菌的抗菌活性及其变迁头孢他啶的药动学特性头孢他啶在感染病治疗中的作用及地位抗菌药物的不良反应比较20头孢他啶的药动学特性0.5g、1.0g和2.0g头孢他啶静脉滴注后，平均血药峰浓度分别为42mg/L、69mg/L和170mg/L消除半衰期为1.9h，在健康老年人中的消除半衰期可延长至2.4h血清蛋白结合率为10%～17%主要以原形经肾小球滤过排出，24h内排出给药量的80%～90%，肾功能不全患者，消除半衰期延长肝功能不全对本品的药代动力学无影响，肝功能不全患者不需减量应用轻度肾功能损害者，不需剂量调整；中度或严重肾功能损害时，须调整药物剂量头孢他啶血药浓度高容易达到TMIC40-50％的要求1.头孢他啶国外产品说明书2.李家泰等.中华检验医学杂志2005;1:19-293.张小江等.中华医院感染学杂志2004;14(10):1179-11824.汪复.抗感染治疗学2004血浆中浓度(mcg/ml)20406080100(h)0510150.51248120140对大肠埃希杆菌2MIC90值：2mg/L对肺炎克雷伯菌2和铜绿假单胞菌3的MIC90值：8mg/LIV0.5gIV1gIV2g致病菌MIC90值134275512960392311322542126头孢他啶是时间依赖性抗菌药物，TMIC是预测时间依赖性抗菌药物治疗有效的关键PK/PD参数，当头孢他啶体内浓度超过MIC的时间达给药间期的40-50%时，预期可达85%以上的临床疗效22头孢他啶药物组织浓度组织或体液剂量/途径组织或体液浓度(mg/L)肺组织1giv16.3支气管1giv4.8痰液40-115mg/kgiv3.3腹膜液1-2giv48.3淋巴液1giv24.4骨2giv31.1胆汁(胆管内)1giv28-32ChristropherPetal.Drugs.1995;49(4):577-617.头孢他啶在呼吸道等组织中，可达到较高的药物浓度23OUTLINE革兰阴性杆菌对头孢他啶的敏感性及其变迁对肠杆菌科细菌的抗菌活性对糖非发酵菌的抗菌活性及其变迁头孢他啶的药动学特性头孢他啶在感染病治疗中的作用及地位呼吸道感染脑膜炎粒缺发热ICU感染抗菌药物的不良反应比较24亚洲各地医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)的病原菌组成致病菌印度中国韩国泰国台湾假单胞菌属20%18%23%17.8%21%鲍曼不动杆菌38%16%9%28.2%20%MRSA5%16%23%7.6%18%肺炎克雷伯菌23%14%11%7.7%9%大肠埃希菌6%2.8%3.6%其他肠杆菌科8%8%3.2%嗜麦芽窄食单胞菌3.4%AmJInfectControl2008;36:S93-100糖非发酵菌肠杆菌科细菌199820002004200520062007200820092010年菲律宾微生物学和感染性病学会推荐头孢他啶治疗高危CAP*患者美国胸科协会/美国感染病协会院内获得性肺炎指南推荐头孢他啶经验性治疗晚发HAP*中华医学会呼吸病学分会社区获得性肺炎诊断治疗指南推荐头孢他啶联合用药治疗需入住ICU且有铜绿假单胞菌感染危险因素患者英国微生物化疗学会指南推荐头孢他啶治疗有铜绿假单胞菌感染因素的HAP患者中华医学会慢性阻塞性肺疾病诊治指南推荐头孢他啶治疗有铜绿假单胞菌感染危险因素的COPD*患者桑德福《热病》39版、40版均推荐头孢他啶联合用药治疗需入住ICU的CAP*患者*HAP：院内获得性肺炎；CAP：社区获得性肺炎；COPD：慢性阻塞性肺病新加坡卫生部，全国医学研究理事会推