无菌医疗器械加工技术

无菌医疗器械加工技术一、基本概念1、无菌：产品上无存活微生物的状态2、无菌加工：在受控的环境中进行产品的无菌制备及产品的无菌灌装。该环境的空气供应、材料、设备和人员都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。二、什么是无菌“无菌”的理论定义–完全无生物存在–绝对条件“无菌”的实际定义–经生长和繁殖证明无生物–普遍接受的标准是，微生物存活的概率达到10-6，即保证一百万个已无菌产品中中存活的微生物数低于一。FDA在“最终灭菌产品参数放行”文件中要求：–将产品中的污染菌降至一个菌以下，并在此基础上使产品的无菌安全系数再增加六个对数单位USP、欧洲药典、BP及中国药典现行版：–所采用的工艺和监控措施应能确保无菌保证水平小于10-6某产品批量为1万瓶，10ml安瓿，每瓶1000个孢子，D121=1分钟，不同灭菌时间下的结果？灭菌时间每批孢子总数污染品概率每瓶孢子数每瓶中存活概率0103×104=107103110610221051013104整批污染100=1产品为污染品4103十分之一10-1十分之一5102百分之一10-2百分之一6101千分之一10-3千分之一7100=1万分之一10-4万分之一810-1十万分之一10-5十万分之一910-2百万分之一10-6百万分之一灭菌3分钟，从批看，所有产品有菌，100%污染。从每一瓶看，有1个菌，二者等同；灭菌4分钟，从批看，批产品孢子总数为1000个，有一瓶应是无菌的，污染概率10-1。从每瓶看，也是10-1。灭菌6分钟时，从整批看，还有10个菌，分布在10瓶中，污染品为10，因批量为一万，污染概率为千分之一。从每瓶看，二者等同；灭菌8分钟时，从整批看，根据计算还有十分之一个菌，分布在一万瓶中，污染概率为十万分之一。从每瓶看，二者等同；􀂃“每批产品中，污染品的数量不得超过一百万分之一”或“一瓶产品中微生物存活的概率低于百万分之一”，这二种提法只是无菌合格标准的不同表述方式。三、无菌产品和制造工艺分类无菌产品的分类：最终灭菌产品：采用最终灭菌工艺生产的产品非最终灭菌产品：部分或全部工序采用无菌生产工艺的产品无菌制造工艺分类：最终灭菌工艺：先将产品的各个部件（产品，容器和密封件）在符合要求的环境下组成最终的包装形式，最后让产品在其最终容器中进行灭菌处理（通常使用热力学灭菌或辐射灭菌）。无菌生产工艺：药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过灭菌处理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装入其最终容器后不再进行灭菌处理。四、无菌（最终灭菌）医疗器械标准体系和基本要求器械标识“无菌”的通用要求–标示“无菌”医疗器械的要求第1部分：最终灭菌医疗器械的要求(YY0615.1-2007)–标示“无菌”医疗器械的要求第2部分：无菌加工医疗器械的要求(YY0615.2-2007)五、产品无菌性形成的基本原则随着产品的品种及工艺的开发，可最终灭菌产品首选的办法是最终灭菌，保证产品的无菌特性；当灭菌可能会造成副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可行；非最终灭菌无菌灌装工艺的基本特征是：低安全+高成本，应尽可能避免采用；不得以化学的硬指标来压无菌的软指标；无菌产品必须达到规定的无菌保证水平。六、最终灭菌产品的生产厂房设计﹡避免多余的进口洁净区域﹡洁净区内所有暴露的内表面应平整光滑、密封、无裂缝﹡不应有难清洁的部位，货架、柜子、设备及门应尽可能便于清洁﹡无移动门﹡管道系统：﹡水池和排水：机器设备或水池与地漏不应直接相连。洁净区内的地漏应设水封，防止倒流。环境卫生洁净区﹡频率﹡SOP消毒剂﹡定期更换﹡监测微生物污染﹡稀释、储存和加满熏蒸监测﹡微生物和微粒人员户外便装与级区相适应﹡D级区（10万级）-头发、胡须和鞋子﹡C级区（万级）-头发、胡须-能包住手腕和脖子和外套-无纤维脱落﹡B级区（百级）-口罩、手套衣服的清洗和更换人员洁净区内人员数应尽可能少﹡检查和控制常规培训﹡生产﹡卫生﹡微生物﹡洁净区以外的员工动物组织和微生物培养卫生和洁净度﹡污染物﹡健康检查SOPs:更衣和清洗首饰和化妆品公用设施、设备送风：空调系统（HVAC）﹡在正压状态下过滤空气的产生和供应﹡气流型式﹡送风失常﹡压差的监测和记录传送带:除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌器）以外，传送带不得穿越百级或万级区与更低级别洁净区的隔离墙设备的有效灭菌保养与维修有计划的保养、验证和监测水处理系统厂房HVAC系统有效地阻止室外的污染侵入室内–(或有效地防止室内污染逸至室外)–（主要涉及到空气净化的方法，室内的压力等）迅速有效地排除室内已经发生的污染–（主要涉及到室内的气流组织）控制污染源，减少污染发生量–（主要涉及到发生污染的设备和进入的人–与物的净化）环境监测微生物方面﹡空气﹡表面﹡人员物理要素悬浮粒子压差换气次数过滤器的完好性温度/湿度生产加工将污染风险降至最低无不当的物质存在，如：活的微生物尽量减少活动﹡操作人员的活动温度/湿度水源和制水系统﹡监测﹡记录﹡纠偏措施生产加工含菌量的测定﹡原材料﹡中间物料内包装材料、材料和容器﹡产生纤维﹡清洁后无再次污染﹡标明状态﹡在无菌区域内使用的物料都经过灭菌气体经除菌过滤器过滤验证﹡新工艺﹡再验证：定期和变更之后生产加工时间间隔：内包装材料、容器、设备﹡清洗、干燥和灭菌﹡灭菌和使用-时间限度和经验证的储存条件时间间隔：产品制备﹡配制和灭菌﹡时间应尽可能短﹡每一种产品的最长制备时间产品的完成已验证的密封工艺完整性检查受控的真空检查（适用时）灭菌灭菌方式的选择􀂄湿热灭菌是首选的灭菌方法􀂄按产品热稳定性差分为二种：–􀂄过度杀灭法:热稳定性好的产品以杀灭微生物作为实现无菌的手段,Fo12–􀂄存活概率法:热稳定性较差产品,Fo8􀂄合格标准–􀂄灭菌后产品均应至少达到百万分之一的无菌保证水平。􀂄不能在100℃以上灭菌时，注意：–􀂄强化环境控制，可能时灌装环境达到（Ｂ＋Ａ）；–􀂄对设备容器具灭菌；–􀂄药液除菌过滤；–􀂄可能条件下采用巴氏消毒。灭菌验证﹡所有的工艺﹡适用性和有效性﹡装载部位﹡装载方式﹡再验证：每年或变更之后生物指示剂已灭菌和没有灭菌产品之间的区分﹡标记﹡灭菌指示带热力灭菌记录每一灭菌过程，如：时间和温度﹡最冷点经过验证﹡另一支独立探头：用于监测或记录的温度探头与用于控制的温度探头应分别设置﹡指示剂监控升温阶段﹡每次装载测定并记录升温时间冷却阶段﹡无污染：任何与产品相接触的冷却用介质（液体或气体）应经过灭菌或除菌处理﹡容器泄漏装载的所有部位：在规定的温度和时间内，被灭菌物品所有部位均应与灭菌介质充分接触；灭菌时间应从能保证所有被灭菌品都达到设定的灭菌温度后才开始计算湿热灭菌可被水润湿的材料监测灭菌温度、时间和压力记录仪表和控制装置彼此独立独立的指示剂：嗜热脂肪杆菌芽孢菌片排水和泄漏试验：有排水口的需要测定并记录该点在灭菌全过程中的温度数据；灭菌工艺中包括抽真空操作，则应经常对腔室作检漏测试空气排除蒸汽的质量以及空透性干热灭菌腔室内保持空气循环和正压过滤过的空气：高效过滤器过滤，定期检测完整性必须记录灭菌温度、时间和压差生物指示剂：枯草杆菌黑色变种芽孢菌片去热原﹡验证（用内毒素来做挑战试验）辐射灭菌适用于对热敏感的原料和产品的灭菌﹡确认方法对物料的适合性﹡不得采用紫外灭菌委托灭菌服务剂量测定：剂量指示剂确保产品本身所吸收的剂量放射剂量测定仪﹡定量测定﹡数量、位置和校验生物指示剂：附加监控手段变色指示片：防止混淆辐射灭菌批记录验证﹡包装的密度﹡辐射剂量﹡辐射时间﹡包装材质﹡装载方式混料：已灭菌与未灭菌的物料剂量：预定的时间段环氧乙烷灭菌仅适用于无其它可行的灭菌方法时气体对产品的影响排气条件和时间（残留降至规定的限度）直接作用于微生物细胞﹡包装材料的性质和数量对灭菌的影响湿度和温度的平衡后尽快通入灭菌气体指示剂：枯草杆菌黑色变种芽孢菌片（生物指示剂），每次灭菌时放入不同部位，监测灭菌效果，监测结果应当纳入相应的批记录环氧乙烷灭菌对每一灭菌过程都应监控并记录﹡时间、压力﹡温度、湿度﹡气体浓度及总消耗量灭菌后贮存﹡通风﹡残留气体的规定限度﹡验证过的工艺安全和毒性事宜