化学制药工艺学PDF课件合集(中国药科大学)

1化学制药工艺学化学制药工艺学药学院药物化学教研室药学院药物化学教研室授课�王亚楼第一章化学药物合成路线的设计方法第一节设计药物合成路线的目的第二节设计药物合成路线的方法第一章化学药物合成路线的设计方法第一节设计药物合成路线的目的第二节设计药物合成路线的方法设计药物合成路线的目的•1、创制新药•要求�尽可能快的获得目标化合物•速度是首要考虑的问题�一般不计成本和收率。•2、天然物的全合成及结构改造•发展有机化学理论和有机合成方法。•3、创新药物和已经上市药物�注意知识产权�的生产。•生产的现实性、经济的合理性和技术的先进性。生产的现实性•(1)原材料品种以少为好�并能保障供应。•(2)原材料价格是否便宜。•(3)尽可能避免使用有毒、易燃易爆的原材料。•(4)尽可能简化合成反应及后处理操作,缩短工艺流程。•(5)各种原辅设备能有供应。•(6)各步反应收率应相对较高。•(7)三废问题较易解决。•(8)药品质量要符合要求。第一章化学药物合成路线的设计方法第一节设计药物合成路线的目的第二节设计药物合成路线的方法2设计药物合成路线的方法进行药物工艺路线设计的总体思维方法设计药物合成路线的方法一、类型反应法二、分子对称法三、逐步综合法工艺路线工艺路线四、追溯求源法�逆合成分析�利用常见的典型有机化学反应与合成方法�按功能基形成的单元反应�比如卤化、酯化等�把各单元反应串联起来�形成一条工艺路线�进行药物合成设计的思考方法。其中包括应用各类化学结构的有机合成物的通用合成法�官能团的形成、转换、保护等合成反应单元以及重要的人名反应。一、类型反应法反应时间对异辛酸铋盐合成的影响对于有明显类型结构特点以及官能团特点的化合物�可以采用此法进行设计。定义和思维方法一、类型反应法二、分子对称法生物碱鹰爪豆碱�sparteine�16�的合成二、分子对称法3抗麻风病药物克风敏�Clofazimine,17�二、分子对称法对于具有较为复杂的基本骨架结构和较多功能基的药物�可以根据其基本骨架的组合方式与构成方法、功能基的引入与转化等情况采取逐步综合法进行工艺路线的设计。三、逐步综合法反应时间对异辛酸铋盐合成的影响设计时的思维方法分为基本骨架的构成和功能基的生成、保护与转化两个部分。定义和思维方法三、逐步综合法基本骨架的构成功能基的生成、保护与转化理想的理想的工艺路线工艺路线�一�基本骨架的构成�维生素A合成路线的设计�三、逐步综合法单功能基药物的路线设计多功能基药物的路线设计功能基的保护理想的理想的工艺路线工艺路线功能基的活化功能基的定位�二�功能基的生成、保护与转化4三、逐步综合法�二�功能基的生成、保护与转化反应时间对异辛酸铋盐合成的影响单功能基药物的合成路线设计有些药物的化学结构中仅有一个功能基�或是连接在芳环上�或是连接在杂环上�这就可利用该功能基反应设计合成路线。抗结核药异烟肼�25�的合成三、逐步综合法三、逐步综合法�二�功能基的生成、保护与转化多功能基药物的合成路线设计具有多个功能基的药物的合成设计与基团之间的相互影响�电子效应和立体效应�、各自的理化特点、功能基引入的先后次序、保护基的运用、活化部位利用等都有关系。设计时必须综合考虑反应路线长短、反应顺序及反应条件等多种因素。Fe,HCl抗结核药物对氨基水杨酸的合成三、逐步综合法�二�功能基的生成、保护与转化�二�功能基的生成、保护与转化功能基的定位�1�邻位效应芳香化合物为平面的刚性结构�而与苯环结合的键也在同一平面上�所以连接在苯环上的取代基体积很大时可将其邻位掩蔽起来�因而在进行各种化学反应时�邻位处的反应要较其他位置困难�这种现象称为邻位效应。�2�引入临时基团HCCHCH2OOCH3CCH3NHCOCHCl2HNO3,H2OHCCHCH2ONO2ONO2NHCOCHCl2O2NHCCHCH2OHOHNHCOCHCl2O2N2728:氯霉素26功能基的定位5三、逐步综合法�二�功能基的生成、保护与转化�二�功能基的生成、保护与转化功能基的活化在化合物分子中引入一个基团�它能使化合物活性大大增加�使反应得以进行或反应速度加快、收率提高�并在反应之后能被设法除去�这种基团被称为活化基团。功能基的活化四、追溯求源法�逆合成分析法�四、追溯求源法�逆合成分析法�从药物分子的最终化学结构出发�将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法称为追溯求源法�又称倒推法或逆合成分析�Retrosynthesisanalysis�。四、追溯求源法�逆合成分析法�四、追溯求源法�逆合成分析法����一般在目标分子中有官能团的地方进行切断����在有支链的地方进行切断����切断后得到的“合成子”应该是合理的�包括电荷合理�����一个好的切断同时也要满足�a.有合适的反应机理�b.最大可能的简化�c.能给出认可的原料。逆合成分析的三部曲1识别目标分子3确定合成路线2逆向剖析将剖析的途径逆转�加入合适的试剂和反应条件�审核得到合成路线。确定目标分子的类型�是烷烃还是烯烃、是单官能团化合物还是多官能团化合物根据目标分子的结构特点�对其进行官能团转换或碳架改造�以找到目标分子的前体。四、追溯求源法�逆合成分析法�四、追溯求源法�逆合成分析法�逆合成分析的几个基本符号一般将有机合成反应过程用“”表示�而将“逆合成分析”中相反方向上的结构变化称为“变换”�transform��用“”来表示�必要时可以在“”上注明正向反应的主要条件�并用符号“”表示键的切断。61、乙胺嘧啶�pyrimethamine,抗疟药�2、益康唑�Econazole,抗真菌药�HOHCH2CNNClClbHOHCCH2ClClCl+HNN5354552、益康唑�Econazole,抗真菌药�ClH2COHCH2CNNClClabClH2COHCCH2ClClCla+HNNClH2COHCCH2ClClClaCH2ClCl+HOHCCH2ClClCl5650542、益康唑�Econazole,抗真菌药�3、克霉唑�Clotrimazole,抗真菌药�1化学制药工艺学化学制药工艺学药学院药物化学教研室药学院药物化学教研室授课�王亚楼第二章碳-氮键的合成生成C-N键的方法亲电性碳原子和亲核性氮原子的反应亲核性碳原子和亲电性氮原子的反应CC--NN键键的形成的形成碳自由基和氮自由基的反应第二章碳-氮键的合成酰胺化�amidation�酰胺化�amidation�还原、重排等还原、重排等硝化�nitration�硝化�nitration�胺化�amination�胺化�amination�反应类型C-N键形成第一节氮原子对饱和碳原子的亲核取代反应第二节氮原子对不饱和碳原子的亲核取代反应第三节氮原子对不饱和碳原子的亲核脱水反应第四节氮原子对不饱和碳原子的亲核加成反应第五节亲核性碳原子和亲电性氮原子之间的反应第二章碳-氮键的合成一、卤代烃和氨或胺的反应一、卤代烃和氨或胺的反应NHCH2CH2CH2CH3COOCH2CH2N(CH3)2•HClSNCH2CHN(CH3)2•HClCH3BrBrCH2NNH2•HClCH3Gabriel合成、Delepine反应以及Ritter反应等�合成伯胺的优良方法。2二、醇和氨或胺的反应三、环氧化物和胺的反应一、酸酐、酯和酰卤与胺的反应NOOO1)HNEt22)180°C,-2CO2NCON(C2H5)2OHCOOC2H5NH3OHCONH2Et2SO4NaOHOC2H5CONH2NCH2CH2NCOCH2CH3NCH2CH2NHCH3CH2COCl一、酸酐、酯和酰卤与胺的反应NCH2CH2NH+CH3CH2COClNCH2CH2NCOCH2CH39495:芬太尼二、氨或胺对卤代苯的芳香族亲核取代反应COOHClO2N+OC2H5H2NCuO2K2CO3COOHNHO2NOC2H5NH2NNH2OC2H5COOHClClH2NO2S+OH2NCH2COOHClH2NO2SOHNCH2三、酚类化合物氨或胺的反应OHOHNH3,NH4ClOHNH2OHNO2CH3NH3,NH4H2PO4160°CNH2NO2CH33四、由C-C键向C-N键转换的重排反应1、Hofmann重排2、Curtius重排3、Schmidt重排一、烯胺的合成二、还原氨化及相关反应二、还原氨化及相关反应NH2O2NOH2NCH2COOH吡啶�HClO2NHNNO硝西泮ClNH2ClO2SSO2ClCl2CHCHOClNClO2SSO2ClCHCHCl2NH3ClHNH2NO2SSO2NHCHCl2三氯噻嗪-H2OC6H5CHCH2CH2NH2C6H51)CH3COCH2C6H52)NaBH43)乳酸盐C6H5CHCH2CH2NHCHC6H5CH2C6H5•CH3CHCOOHCH3OH乳酸普尼拉明三、Eschweiler-Clarke反应和三级胺的合成伯胺或仲胺用甲醛�甲酸体系还原�可以生成氮原子上至少有一个甲基的叔胺�这个反应叫�Eschweiler-Clarke反应�是合成叔胺的一种方法。四、醛酮的还原氨化�Leukart反应�COCH3HCOONH4180°CCHCH3NHCHOHClCHCH3NH2ClCHCH2CHON+HN(CH3)2ClCHCH2CH2N(CH3)2NHCOOH4四、醛酮的还原氨化�Leukart反应�五、其他代表性的脱水缩合反应�一、胺�氨�对双键的加成�Michael反应�ONH+CH2CHCOONCH2CH2CONHSCl+H2CCHCNNSClCH2CH2CNNSClCH2CH2CH2N(CH3)2•HCl二、腈对双键的加成�Ritter反应�(CH3)2CCH2H2SO4(CH3)2C+CH3NCCH3(CH3)2CNC+CH3H2O(CH3)2CNHCOCH3H2O(CH3)2CNH2+CH3COOH(CH3)3COH+H+-H2O(CH3)3CRCNRCNC(CH3)3H2O-HRCNC(CH3)3OHRCNHC(CH3)3OH2ORCO2H+(CH3)3CNH2一、脂肪族活泼亚甲基亲电取代反应二、芳环的亲电取代反应1化学制药工艺学化学制药工艺学药学院药物化学教研室药学院药物化学教研室授课�王亚楼第一节概述第二节手性药物与受体及生物活性之间的关系第三节手性药物的拆分方法第四节动力学拆分技术第九章手性药物的拆分技术第一节概述手性(Chirality)是三维物体的基本属性�化合物分子的三维结构通常亦称为构型。如果一个物体不能与其镜像重合�该物体就称为手性物体。在此情况下�这两种可能的物质形态被称为对映体(enantiomer)�彼此之间是相互对映的。自然界里有很多手性化合物�这些手性化合物至少具有两个互为对映的异构体。对映异构体很像人的左右手�它们看起来非常相似�但是不完全相同�因而称之为手性化合物。一、手性及手性化合物手性分子的类型SPhOMeHOOHO**HPMeOMe中心手性(Centralchirality)PPh2PPh2MeOMeOMeO-BIPHEP轴手性(Axialchirality)NN平面手性(Planalchirality)螺旋手性(Helicalchirality)NNHHHHHHHHHHHHH第一节概述对映体具有完全相同的物理和化学性质�比如乳酸�1�和�2�具有相同的熔点、溶解度、色谱保留时间、红外和核磁共振谱等。但是对映体有一种性质是彼此不相同的�那就是它们旋转平面偏振光的方向�在相同的条件下旋转的数值大小相等�方向相反�此数值称为旋光值或旋光度�具有旋光性的物质也叫光学活性物质。1:右旋乳酸2:左旋乳酸第一节概述按照顺时针旋转偏振光的叫做右旋分子�用�+�号或字母“d”�dextrotatory�表示�按照反时针旋转的则叫做左旋分子�用�-�号或字母“l”�levorotatory�表示。手性化合物的右旋和左旋对映体的等摩尔混合物称为外消旋体(racemate)�它的旋光值等于零�在外消旋体分子名称前冠以�±�或rac。一、手性及手性化合物J.H.vantHof