吸入麻醉药

1第四章吸入麻醉药药理学教研室于龙顺2第一节概述全身麻醉药（generalanesthetics）简称全麻药，是能可逆性地引起不同程度的感觉和意识丧失，从而可实施外科手术的药物。凡经呼吸道吸人而产生全身麻醉的药物，称为吸入麻醉药（inhalatlonalanesthetics，inhaledanesthetics）。实际上，吸人麻醉药亦可由气管滴人或注射给药。3一、简史1798年，英国化学家HumphryDavy开始研究氧化亚氮（N２Ｏ）的化学和作用机制。他自己吸人N２Ｏ后牙痛消失，并发现N２Ｏ可使人产生类似歇斯底里的现象，故取名“笑气”。他于1800年发表了研究成果，建议将N２Ｏ用于手术，但当时并未引起人们的注意。4O多年后，根据美国牙医Wells本人的建议，用深呼吸吸人N２Ｏ拔除他的一颗上臼告，未出现任何疼痛。但以后在波士顿演示时，却因过早拿走气囊而失败了。这使N２Ｏ的应用受到挫折。41842年，美国CrawfordLoｎg首次应用乙醚麻醉进行手术，但因他住处偏僻且未发表研究成果，故未公之于世。1846年9月3O日，WillamT．G．Morton用乙醚拔牙取得满意效果，１０月16日在马萨诸塞总医院演示乙醚麻醉进行外科手术也获得成功。这被认为是近代麻醉学的开端，麻醉从此进人了历史的新纪元。51847年苏格兰产科医生JamesSimpson首次使产妇吸入氯仿以无痛分娩。由于氯仿的给药和控制均较乙醚容易，加之气味芬芳，不燃不爆，所以立即得到普及。N２Ｏ、乙醚和氯仿的问世，解决了手术疼痛问题，20世纪２０年代后的20余年间先后发现了环丙烷、氯乙烷、乙烯醚、三氯乙烯等等，但这些麻醉药因易燃易爆或毒性较大等原因未能广泛应用。6氟烷是２０世纪５０年代中期问世的新型吸人麻醉药，由于麻醉作用强，诱导迅速平稳，苏醒快，术后恶心呕吐少，以及不易燃烧爆炸而被广泛应用。但因氟烷的一些不足，尤其是增强肾上腺素诱发心律失常的作用以及肝毒性等，又促使人们重新探索新的吸人麻醉药。7２０世纪５０年代末期出现了甲氧氟烷，它对循环的抑制以及增加心肌对肾上腺素敏感性的作用均比氟烷轻。但甲氧氟烷的在体内易进行生物降解，使肾和肝受损，因而后来使用日益减少，渐趋淘汰。1963年Terrell合成了恩氟烷。恩氟烷与甲氧氟烷、氟烷不同，在体内生物降解少，对肝、肾毒性小，易保持心律稳定，在血中溶解度低，麻醉深度较易控制，苏醒较快，且无其他不适，因而至今仍在广泛应用。8随后合成的异氟烷除有一定异味外，其理化性质和药理作用几乎均较其他含氟麻醉药优越，故而得到广泛的应用。但因价格昂贵、对呼吸道有刺激性、镇痛作用尚不完善等原因，故也未尽理想。近年来又研制了新的氟化麻醉药如七氟烷、地氟烷、氟环丙烷、氯氟甲乙醚等。9二、吸入麻醉药的理想条件①理化性质稳定，易于长期保存，无燃烧爆炸性，与麻醉器械、碱石灰或其他药物接触不产生毒性物质；②无异味，对呼吸道无刺激性；③血气分配系数小，在血和组织中溶解度低，麻醉深度易于调节，可控性强；④麻醉作用强，可使用低浓度，以避免缺氧；⑤诱导及苏醒迅速、平稳、舒适，无后遗作用；10⑥有良好的镇痛、肌松、安定、遗忘作用，无术中知晓，可不用或少用辅助药；⑦能抑制异常应激反应，保持机体内环境的稳态；⑧在体内代谢率低，代谢产物无明显药理作用和毒性；⑨完全范围大，毒性低，不良反应少而轻，尤其是对循环、吸影响小，对心、脑、肺、肝、肾等重要脏器无明显毒性，无致癌、致畸、致突变作用，无严重变态反应，不污染空气，不损害手术室工作人员的健康；⑩所需设备简单，使用方便，药源丰富，价格低廉。11三、理化性质与分类吸人麻醉药的理化性质关系到临床上设计全麻工具、给药方法、诱导期长短、苏醒快慢、全麻深度的调节以及如何保证病人和手术室工作人员的安全等等。12例如:N２Ｏ的沸点为一88oC，室温下为气体，必须加压贮于钢瓶备用。具有刺激性气味的吸入麻醉药常因病人屏气而影响其吸入。甲氧氟烷在橡胶中溶解度很大，麻醉机上如有橡胶螺纹管，在刚刚开始吸入时，有相当数量的甲氧氟烷溶于橡胶，而使进入肺泡的麻醉药量减少，从而延长诱导期。手术结束、停止吸入甲氧氟烷时，溶于橡胶的药物再逐渐释放出来，可使苏醒缓慢。13氟烷在橡胶中的溶解度也较大，并能腐蚀多种金属和塑料，临床使用时应予以注意。乙醚易于燃烧爆炸，使用时应该避开明火，并不得使用电刀、电凝器等。14根据吸人麻醉药在常温常压下是挥发性液体还是气体，分别称之为挥发性吸入麻醉药气体吸入麻醉药15血气分配系数是吸人麻醉药的一个重要性质。分配系数指分压相等，即达到动态平衡时，麻醉药在两相中浓度的比值。例如，N２Ｏ的肺泡浓度为80％，达到平衡（分压相等）时血中N２Ｏ的浓度为37．6％。故其的血气分配系数就等于37.6％÷80％=0.4716血气分配系数大，表示药物在血中的溶解度大，可称为“易溶性”或“高溶性”药物，甲氧氟烷和乙醚的血气分配系数大，血液犹如一个巨大的贮库，必须溶解更多的药物方能使其分压明显升高，故诱导缓慢。同理，停止给药后，血中麻醉药的分压下降缓慢,故苏醒期较长。而血气分配系数小的麻醉药如N２Ｏ，则诱导、苏醒均较迅速。17近年来应用于临床的七氟烷、地氟烷的血气分配系数分别低至0.69和0.42。血气分配系数低和代谢率低是两大突出优点，代表了研制新型吸人麻醉药的方向18常用吸人麻醉药的理化性质和MAC19四、体内过程（一）麻醉药的转运过程麻醉深度取决于脑组织中麻醉药的浓度。吸人麻醉药进人脑组织前先进人肺泡，透过肺泡膜弥散人血，再随血循环透过血脑脊液屏障进人脑组织。其过程如图所示。20（二）影响经膜扩散速度的因素药物入脑需穿透若于生物膜，吸入麻醉药总是从分压高的一侧向低的一侧扩散，直到两侧分压相等为止。扩散速度和它们的关系可用下式表示：21在上述诸因素中，对于给定的病人和药物来说，通常仅分压差是一个可变因素。因此，实际上药物经膜扩散速度是由膜两侧的分压差所决定的，提高膜两侧药物的分压差，便可加快药物的扩散。22对于不同的病人来说，扩散面积和距离可有不同。例如肺泡膜的扩散面积可因肺本身的疾病（如肺实变、肺不张、肺气肿等）或肺毛细血管的关闭和阻塞而减小；经肺泡膜的扩散距离，即肺泡膜的厚度可因肺纤维化和肺水肿而增厚。这些都使气体的扩散速度减慢。23（三）进入肺泡的速度吸入气体中的麻醉药经过呼吸道到达肺泡再弥散入血。影响麻醉药进人肺泡速度的因素有二：吸入麻醉药的浓度和肺通气量241.浓度的影响浓度效应（concentratioeffect）吸入浓度指吸入麻醉药在吸入的混合气体中的浓度，它与肺泡麻醉药的浓度呈正相关吸入浓度越高，进入肺泡的速度越快，肺泡气浓度升高越快，血中麻醉药的分压上升越快，25吸入浓度加大，若功能余气量不变，肺泡浓度或肺泡分压（PA）自然随之增大，与血中麻醉药的分压差也加大，进入血液的速度加大，动脉血中麻醉药的分压（Pa）便迅速上升。另一方面，吸入浓度增大，血液摄取肺泡内麻醉气体的容积增多，产生较大的负压，引起被动性吸气量增加，以补充被摄取去的容积。这也加快了麻醉药向肺内的输送。26例如:让病人吸75％的N２Ｏ和25％的O2，在麻醉的前几分钟，血液和组织摄取气体的速度可达每分钟1L。如果只吸入10％的N２Ｏ，则每分钟摄取量仅约15OmL。显然，前者通气量要比后者多得多。故为缩短诱导期，在麻醉开始时应吸入较高的浓度。2728第二气体效应（secondgaseffect）：同时吸入高浓度气体（如N２Ｏ）和低浓度气体（如氟烷）时，低浓度气体的肺泡气浓度及血中浓度提高的速度，较单独使用相等的低浓度时为快。29因高浓度气体的浓度愈高，由肺泡向血中扩散的速率愈快，肺泡迅速缩小，低浓度气体在肺泡中浓度迅速升高，即浓缩效应。同时，高浓度气体被大量吸收后，产生较大负压，使肺通气量增加，吸人的混合气体也增多，混合气体又可带来一些低浓度气体，即增量效应。这两种因素都加快了低浓度气体向血中的转运。此时的高浓度气体称为第一气体，低浓度气体为第二气体，故这种效应称为第二气体效应。3031临床上常把含氟吸入麻醉药与N２Ｏ合用，就可利用第二气体效应加快诱导。同时，由于吸入麻醉药的协同效应，可使用更低浓度的含氟吸入麻醉药，从而减轻其不良反应。此外，N２Ｏ的心血管兴奋作用还可拮抗含氟吸入麻醉药的心血管抑制作用，有利于维持循环功能的稳定。322．肺通气量的影响每分通气量增大，带进的麻醉药也增多，肺泡内麻醉药的浓度增大加快，动脉血中的分压也随之迅速上升。因此，麻醉开始时增加通气量可缩短诱导期，增加肺通气量可使更多的药物进入肺泡以补偿。3334(四)进入血液的速度肺泡向血液的转运，又称血液摄取或肺摄取。正常肺泡膜对麻醉气体进出的转运没有屏障性阻碍。但在某些病理情况下会阻碍麻醉气体从肺泡到血液的有效转运，其中之一是肺气肿使肺泡通气分布不匀。在通气不畅的肺泡，麻醉气体的分压较低，流经这个部位的血液中麻醉气体的分压也较低。35在通气正常的情况下，有三个因素决定麻醉药进入血液的速度：麻醉药在血中的溶解度、心排血量和肺泡一静脉血麻醉药的分压差。血液对麻醉气体的摄取量等于以上三个因素的乘积除以大气压力，即：三因素中有一项为零时，摄取为零；任一因素增加，则摄取增加。361．麻醉药在血中的溶解度常以血／气分配系数表示。血气分配系数越大，表示麻醉药在血中的溶解度越大。此时血液犹如一巨大贮库，必须溶解更多的药物方能使其分压明显升高，与吸入气之间达到平衡需要很长时间，故麻醉诱导期较长，如甲氧氟烷和乙醚。相反，血气分配系数小的麻醉药如N２Ｏ，则起效快，诱导期短。37苏醒期时恰与诱导期相反，药物由脑经血从肺排出。乙醚在血中溶解度大，故分压下降缓慢，苏醒期较长；N２Ｏ则较短。382．心排血量因麻醉药通过血液输送离开肺，故心排血量越大，麻醉药进人血液的速度越快.393．肺泡一静脉血麻醉药分压差肺泡与静脉血（肺动脉血）间的麻醉药分压差越大，血液摄取越快。诱导初期，静脉血内麻醉药分压很低，肺泡分压与之相差甚大，血液对麻醉药的摄取很快。随着麻醉的进行，静脉血中麻醉药的分压逐渐升高，血液摄取逐渐减少。当静脉血中麻醉药与肺泡分压相等时，则不论此时溶解度与心排血量如何，摄取均为零。40(五)进入组织的速度影响麻醉药从血液进入组织（组织摄取）的速度因素有四：麻醉药在组织中的溶解度、组织或器官的血流量、动脉血与组织中麻醉药的分压差组织的质量或容积。411．麻醉药在组织中的溶解度可用组织血分配系数表示各种麻醉药的组织血分配系数（除脂肪血分配系数外）的差别不像血气分配系数差别那样大。绝大部分麻醉药的组织血分配系数接近于1，这意味着平衡时各组织（脂肪除外）内麻醉药浓度与血液接近。42由于麻醉药在脂肪以外的各不同组织内的溶解度相似，因此这些组织内麻醉药分压的上升速度就主要取决于该组织的血流量。组织摄取能力还与容积有关。组织摄取能力=组织容积×组织血分配系数43与此相反，在脂肪组织中，所有麻醉药的脂肪血分配系数均大于1，因此在达到平衡时，麻醉药在脂肪中的浓度大大超过血液中的浓度，而且不同麻醉药的脂肪血分配系数的差别很大。由于麻醉药在脂肪中溶解度大而血流量少，故达到平衡所需的时间甚长。组织血分配系数越大，组织内分压上升越慢；反之则上升快。442．组织的局部血流量组织的局部血流量对组织摄取影响甚大。由于麻醉药通过血液进入组织，故血流量越大，组织摄取越快，组织内麻醉药分压升高越快。45根据组织的血供情况，可将组织分为四组46脑的血管丰富，单位重量的血流量要比脂肪、肌肉高数十倍，因此麻醉药进入脑组织非常迅速，很快与血液中麻醉药分压达到平衡47故有人建议，急救时，为加速麻醉诱导，可让病人吸入一些二氧化碳。这是因为二氧化碳既可兴奋呼吸、增加肺通气量、加速动脉血中麻醉药分压的上升；又能扩张脑血管、增加脑血流量、从而加快脑内麻醉药分压的上