食管鳞癌治疗

食管鳞癌的综合治疗进展与探索中国医学科学院肿瘤医院放疗科惠周光中国中国恶性肿瘤发病率(信息来源：中国2009年肿瘤登记年报)中国恶性肿瘤死亡率(信息来源：中国2009年肿瘤登记年报)3中国食管癌高发区域地理分布(信息来源：HuSP.ChinOncol,11(2):171~174,2001)Sex河南林县河北慈县广东汕头南澳岛男性135.5150.6132.2女性101.1101.869.2南部沿海潮汕地区和内陆太行山区是两大食管癌高发区(信息来源：中国2009年肿瘤登记年报1973-1975)发病前10位恶性肿瘤的构成(中国2008年肿瘤登记年报)男性女性肺癌21.91%胃癌14.97%肝癌13.90%结直肠癌10.12%食管癌9.19%膀胱癌3.39%前列腺癌2.86%胰腺癌2.57%淋巴瘤2.50%肾癌2.19%17.58%乳腺癌13.73%肺癌10.77%结直肠癌9.28%胃癌6.01%肝癌5.49%食管癌3.96%宫颈癌3.54%卵巢癌3.52%子宫其他癌2.91%甲状腺癌死亡前10位恶性肿瘤的构成(中国2008年肿瘤登记年报)男性女性肺癌27.20%肝癌17.58%胃癌15.15%食管癌10.15%结直肠癌6.74%胰腺癌3.27%白血病2.09%淋巴瘤2.00%脑神经系统恶性肿瘤1.83%膀胱癌1.73%21.95%肺癌12.50%胃癌10.31%肝癌8.02%食管癌9.00%结直肠癌7.47%乳腺癌4.15%胰腺癌2.65%胆囊癌2.47%白血病2.40%卵巢癌中国食管癌年死亡21万食管癌年发病26万食管癌5年生存率所有患者5-7%手术患者25-30%美国每年新发病例16，640例死亡14，500例所有食管癌5年生存率1975-1977：5%1996-2004：17%2010年中国肿瘤登记年报世界范围内发病率明显上升（腺癌）致病因素变化→病理类型变化鳞癌与腺癌生存相似，但生物学行为完全不同男性患者发病明显高于女性中国食管鳞癌（ESCC)诊治现状治疗难—三大治疗遇瓶颈手术：改变方式，减少并发症√，延长生存有限化疗：联合化疗，近期疗效提高√，生存延长×放疗：减少损伤，局部控制提高√，生存延长×早诊难—“强制”胃镜筛查×早期食管癌—1-5万—治愈局部进展期—10-20万—5年生存15-30%晚期食管癌—20万…—5年生存0%筛查方法分子标志物筛查×医疗体制与政策综合治疗：最佳选择原因：@仅20-30%可手术，单一手术5年生存15-30%@单一放疗局控好，生活质量提高，生存未延长@单一化疗，仅40-50%全身转移控制提高，生存未突破12m目的：1.提高R0切除率2.改善生活质量3.尽可能延长生存治疗选择原则：治疗前多学科讨论Ⅰ期：手术Ⅱ期：手术或术前化放疗Ⅲ期：大部分Ⅲ期需化放疗±手术，少部分以放化疗联合为主Ⅳ期：化疗为主的治疗，必要时联合姑息放疗食管癌药物治疗现状无关于晚期ESCC化疗大样本量的Ⅲ期临床研究无标准治疗方案近期疗效有提高，但OS延长不明显国外研究未区分腺、鳞癌细胞毒药物化疗无进展靶向药治疗研究中化疗在ESCC的研究一线治疗化疗药：DDP、紫杉醇、5FU类、CPT-11靶向药：EGFR受体拮抗剂近期疗效：30-45%中位生存：10m±食管鳞癌一线化疗研究研究/年例数病理类型方案RR(%)IizukaT13199131SCCDDP+vindesine16IizukatT14199239SCCCisplatin+5-FU36Bleiberg15199744SCCCisplatin+5-FU35IlsonDH16199861SCC=31,AC=30Cisplatin+5-FU+paclitaxel48;50(SCC)LeeJ17200845SCCCisplatin+capecitabine57Muro18200438SCCNedaplatin+5-FU40Airoldi19200320SCCDocetaxel+vinorelbine60Zhang20200835SCCCisplatin+paclitaxel48.6紫杉醇联合DDP一线治疗ESCC现状研究均为Ⅱ期临床样本量小重复性好起效快近期疗效35-50%OS延长报告少CPT-11联合DDP一线治疗ESCC现状研究均为Ⅱ期临床样本量更小近期疗效40-45%OS延长=DDP/5FU限制CPT-11+DDP方案临床应用的因素AE发生率高：血液毒性为限制性毒性腹泻一旦出现较重，应立即处理和密切关注建议测UGT1A1，7/7型减量应用适用于体质好、紫杉类过敏者有经验的医师应用CPT-11联合DDP一线治疗ESCC靶向药物在ESCC的研究EGFREGFR在食管鳞癌组织中的表达较腺癌高（30-90%）国内鳞癌报68.2%EGFR过表达预后差，高复发率、生存短食管癌EGFR突变率很低，国内报告EGFR突变率14%，比以往报的高。K-ras突变仍然很低（2%）EGFR免疫组化过表达或突变是否与化疗和靶向治疗相关，目前无结论抗EGFR治疗1.单克隆抗体—西妥昔单抗、尼妥珠单抗(泰欣生®)2.小分子酪氨酸激酶抑制剂-吉非替尼和埃罗替尼食管癌的靶向研究作者组织学类型病例数方案期别ORR或pCRTTPOSEnzinger5E12GEJ腺癌17Cetuximab+cis/CPT/RT局部晚期13%safran45E3GEJ12鳞癌60Cetuximab+Car/pacl/RT局部晚期27%Ruhstaller15E+GEJ13鳞癌28Cetuximab+cis/doce/RT局部晚期32%DeVita9腺癌18鳞癌27Cetuximab+FOLFOX/RT局部晚期40%Agrawala20E11GEJ9鳞癌40Cetuximab/RT局部晚期36%Lorenzen鳞癌3230Cetuxi+5Fu/Cis5Fu/Cis转移19%13%5.7月3.6月9.5月5.5月GoldE+GEJ腺癌55Cetuximab转移2%1.8月4月食管癌的靶向研究作者组织学类型病例数方案期别ORR或pCRTTPOSRodriguez75E+GEJ5鳞癌80gefinitib+cis/5Fu/RT--S局部晚期3-y40%JavleE+GEJ腺癌6gefitinib+oxali/RT局部晚期33%8.4月10.8月Janmaat26E+GEJ9鳞癌1腺鳞癌36gefitinib转移3%2月5.5月FerryE+GEJ腺癌27gefitinib转移11%1.9月4.5月Tew17E+GEJ13鳞癌30erlotinib转移7%Sunpaweravong34E腺癌3鳞癌37gefitinib+5Fu/Cis+RT27局部10转移pCR25%SafranE+GEJ腺癌19Trastuzumab+Cis/pacl/RT局部晚期43%24月2-y50%食管癌的靶向研究作者组织学类型病例数方案期别ORR或pCRTTPOSHecht12E13GEJ腺癌25Lapatinib转移0%IIson7E11GEJ腺癌18Bevacizumab+Cis/CTP/RT局部晚期10%Dawson10腺癌3鳞癌13Celecoxib+5Fu/Cis/RT局部晚期17%8.8月19.6月Ku22E+GEJ腺癌2鳞癌24Bryostation-1+pacli转移27%3.7月8.3月GangLi鳞癌24Erlotinib+5Fu/Cis/RT局部晚期87.5%2-y70.1%Pande腺癌8gefitinib+oxalip/RT37.5%Wilkinson腺癌3814CRT—S24S局部晚期EGFR+35月EGFR-16月西妥昔单抗研究未区分病理类型和部位研究病例以腺癌为主化疗方案不统一，FOLFIRI、FOLFOX、5-FU/L/DDP（无TP方案）一线治疗：RR40–69%，中位生存9.5–17m二线治疗：五项研究均没有得出可以延长生存和提高近期疗效的结论K-RAS突变无治疗指导意义C225晚期食管癌的II临床试验（除注明外，均为一线）作者病例数&病理方案疗效Ruhstaller15E,GEJ,13鳞C225+DDP/DOX/RTORR32%DeVita9腺，18鳞C225+FOLFOX/RTORR40%Safran45E，3G,12鳞C225+Cabo/PTX/RTORR27%Ku7GEJ,1E,1鳞C225+CPT/DDPORR11%,TTP4.4月Enzinger5E，12GEJ腺C225+DDP/CPT/RTORR17%Tebbutt38(DOX后PD的转移性癌)C225+DOXORR6%,TTP2.1月，OS5.2月schannemann19E,8G,4鳞（DDP后PD）C225+CPTORR6%,TTP3.2月Gold（SWOG0415）55E/GEJ腺(二线，转移性)C225ORR2%,OS4月，PFS1.8月。以上研究都没有要求EGFR表达状态在一胃癌研究中，EGFR强弱与C225治疗的预后无关转移的食道腺癌，鳞癌或食道胃结合部癌，既往未行化疗、放疗或抑制EGFR通路的治疗，PS0-2，没有2级以上的周围神经病变和腹泻症状ECF-Cn=67C-225:初始400mg/m2,以后250mg/m2,每周EPI:50mg/m2,d1+DDP60mg/m2,d1+5-Fu200mg/m2/d,d1-21,q21dIC-Cn=71C-225:初始400mg/m2,以后250mg/m2,每周CPT-11:65mg/m2,d1,8+DDP30mg/m2,d1,8,q21dFOLFOX-Cn=72C-225:初始400mg/m2,以后250mg/m2,每周5-Fu:2400mg/m2,46h,d1-2+5-Fu:400mg/m2,bolus,d1+CF400mg/m2,d1+OXA85mg/m2,d1,q14d分层因素：ECOG0-1腺癌VS鳞癌PeterCEnzingeretal.2010ASCOAnnualMeetingAbstracts4006•对于Ⅲ期患者最好的治疗方案(本试验研究目的)VS目前标准的治疗方案Sep2006~May2009R首要研究终点：ORR选取合适方案III期研究ECF+C,n=64IC+C,n=68FOLFOX+C,n=69疾病缓解CR01(1%)2(3%)PR37(58%)30(44%)35(51%)SD15(23%)23(34%)19(28%)PD4(6%)10(15%)8(12%)无法评价/未知5/3(8%/5%)2/2(3%/3%)3/2(4%/3%)客观缓解率(CR+PR/总数)57.845.653.690%,CI46.8,68.335.2,56.343.1,64.0PvsH0≤0.250.0010.0010.001缓解持续时间(月)中位时间6.15.35.7范围0.5-22.70.5-20.12.4-18.2PeterCEnzingeretal.2010ASCOAnnualMeetingAbstracts4006ECF+C(n=67)IC+C(n=71)FOLFOX+C(n=72)总计(n=210)中位OS(95%CI)死亡患者例数11.5(8.1,12.5)518.9(6.2,13.1)5212.4(8.8,13.9)5111.0(8.8,12.3)154中位PFS(95%CI)死亡/疾病进展例数5.9(4.5,8.3)575.0(3.9,6.0)646.7(5.5,7.4)635.8(5.1,6.8)184中位TTF(95%CI)死亡/疾病进展/无法耐受毒副作用例数5.5(3.9,7.2)584.5(3.6,5.6)666.7(4.8,7.2)645.5(4.5,5.9)188PeterCEnzingeretal.2010ASCOAnnualMeetingAbstracts4006非血液学毒性ECF-CIC-CFOLFOX-Cp全身症状13％18％17％皮疹16％11％19％胃肠副反应28％42％22％0.03感染13％8％7％代谢