PKPD与两步点滴法

1PK/PD在合理使用-内酰胺类抗生素中的意义时间依赖性抗生素的最新用法－两步点滴法2根据PK/PD原理制定给药方案，可以达到更有效的清除病原菌，提高临床治疗效果；防止在治疗过程中出现细菌产生耐药性大量研究显示：3评价抗菌药物治疗作用的主要参数PD参数（Pharmacodynamicparameters）药效动力学:研究药物剂量对药效的影响，以及药物对临床疾病的效果。即研究药物对致病菌的作用PK参数（Pharmacokineticparameters）药代动力学：研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程的学科。即机体对药物的处理过程4评价抗菌药物PK/PD相关参数AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。包括PeakSconc./MIC，PeakTconc./MICCmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)timeaboveMIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率(%)5PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCMIC：为MIC90值6根据抗菌药物PK，PD特点，抗菌药物大致可分为两大类浓度依赖性抗菌药物concentrationdependentantimicrobialagents时间依赖性抗菌药物timedependentantimicrobialagents7浓度依赖性抗菌药物即其杀菌效能随浓度增加而提高；代表药物：氨基糖苷类（阿米卡星，妥布霉素),喹诺酮类，四环素，克拉霉素，甲硝唑等评价本类药物PK/PD相关参数：Cmax/MIC8抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。时间依赖性抗生素9时间依赖性抗菌药物β-内酰胺类抗生素包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗生素如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（%ofdoseinterval）用timeMIC%表示，10时间依赖性抗生素PK/PD指标‘ｈｏｕｒμg/mL）MICTimeaboveMIC%TMIC：TimeaboveMIC/给药间隔时间(B/A)BCBA11-内酰胺类:优化药物暴露时间不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同疗效最大化所需要的%TMIC:~60%–70%for头孢菌素类~50%for青霉素类~40%for碳青霉烯类DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.12PK/PDparameters‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICBC•MIC升高：时间依赖性抗生素：TMIC明显缩短13PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性3“D”原则Drug1.PD优异的抗菌活性(MIC90値低的药物)2.PK具有充分的用药量(安全性高的药物)Dose3.增加每天的用药次数4.增加每次的使用剂量Duration5.延长每次用药的持续时间14A.增加给药剂量药物浓度MIC0.1101001000101224204816时间（小时）单倍剂量(g)2倍剂量(g)通过增加每次给药量可增加%T＞MIC效果、费用均无明显优势：β-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高但%T＞MIC增加有限15MICB.增加每天给药次数MICTaMTaM比1ug/ml11.8hr49%2ug/ml9.8hr41%4ug/ml7.8hr33%MICTaMTaM比1ug/ml15.9hr67%2ug/ml12.9hr54%4ug/ml9.9hr42%月刊药事2003.5vol.45No8森田邦彦以PK/PD理论为指导的美平的给药方案，以获得较大TimeaboveMIC比值为目标16美平0.5gq8h,iv60min与1g,q12h,iv60min药时曲线住友制药内部资料MEPM0.5gq8hiv60min1gq12hiv60mintime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.111010017美罗培南给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%TMIC增加30%0.10246810时间(h)浓度100.010.01.0MICg/mL3小时点滴％TMIC增加30％C.延长点滴时间Dandekar,P.K.,.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.时间(h)18美平的稳定性液体保存温度C溶液浓度mg/ml残存效价％4h8h10h18h22h24h48h生理盐水21-262.5500mg/200ml97.397.496.496.792.693.291.392.089.991.550500mg/10ml94.194.391.290.788.688.74－52.5500mg/200ml98.7100.398.598.050500mg/10ml95.695.894.294.990.690.7•在5％葡萄糖中，室温保存3－4小时效价在90％以上，如果4－5度保存，可以维持24小时效价在90％以上日本研究所data19美平给药方案20•选择抗菌药物，就应该选择有效的最佳剂量，而不是有效的最小剂量•临床治疗中最贵是那些无效的抗菌药物的使用，而不是高档广谱抗生素的使用21对于美平TMIC的要求TMIC到达40％以上，可以得到满意的临床疗效，同时细菌被清除的时间缩短，而且被清除的速率也明显加快。数据来源：住友制药提供的计算美平TMIC的工具22增加TMIC延长输注时间→改变30分钟的标准输注时间为（2h-4h/div)增加每日输注次数→改变每日2次为（4次/天)针对耐药菌治疗－如何改善疗效？23给药方案：0.5gq8h,分别点滴1小时，2小时，3小时TMIC％MIC值1小时2小时3小时320.00.00.0166.90.00.0818.822.321.6429.635.842.6241.548.355.9154.061.068.80.566.573.781.60.2579.086.394.30.12591.598.81000.06251001001000.0313100100100美平每日剂量：1.5g黄色是TMIC%达到40％以上MEPM0.5gq8hiv1h0.5gq8hiv2h0.5gq8hiv3htime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100推荐24给药方案1：每日4次0.5gq6h，分别点滴1小时，2小时，3小时TMIC％MIC值1小时2小时3小时320.00.00.0169.30.00.0825.330.330.2439.848.357.8255.564.875.3172.381.892.60.588.998.71000.251001001000.1251001001000.06251001001000.0313100100100美平每日剂量：2g推荐MEPM0.5gq6hiv1h0.5gq6hiv2h0.5gq6hiv3htime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100黄色是TMIC%达到40％以上25给药方案2：每日2次1g,q12h,分别点滴1小时，2小时，3小时美平每日剂量：2gTMIC％MIC值1小时2小时3小时324.60.00.01612.514.814.2819.823.828.3427.632.237.2235.940.645.8144.349.154.30.552.757.462.80.2560.965.871.10.12569.274.179.40.062577.582.387.70.031385.890.795.9MEPM1gq12hiv1h1gq12hiv2h1gq12hiv3htime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100黄色是TMIC%达到40％以上26给药方案：1gq8h，分别点滴1小时，2小时，3小时TMIC％MIC值1小时2小时3小时326.90.00.01618.822.321.6829.635.842.6441.548.355.9254.061.068.8166.573.781.60.579.086.394.30.2591.598.81000.1251001001000.06251001001000.0313100100100美平每日剂量：3g推荐MEPM1gq8hiv1h1gq8hiv2h1gq8hiv3htime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100黄色是TMIC%达到40％以上27给药方案1：每日4次1gq6h，分别点滴1小时，2小时，3小时TMIC％MIC值1小时2小时3小时329.30.00.01625.330.330.2839.848.357.8455.564.875.3272.381.892.6188.998.71000.51001001000.251001001000.1251001001000.06251001001000.0313100100100美平每日剂量：4g推荐MEPM1gq6hiv1h1gq6hiv2h1gq6hiv3htime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100黄色是TMIC%达到40％以上28给药方案1：每日3次2gq8h，分别点滴1小时，2小时，3小时TMIC％MIC值1小时2小时3小时3216.722.321.61626.735.842.6838.448.355.9450.761.068.8263.273.781.6175.686.394.30.588.098.81000.251001001000.1251001001000.06251001001000.0313100100100美平每日剂量：6g推荐MEPM2gq8iv1h2gq8iv21h2gq8iv3htime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100黄色是TMIC%达到40％以上29对于MIC4g/ml的细菌，通常为肠杆菌科细菌，推荐：美平0.5gq8h或q6h,一般不需要延长点滴时间。对于MIC4g/ml的细菌，通常为绿脓杆菌、不动杆菌，推荐：美平单次剂量从1g起，1-2g,q8h或q6h,建议延长点滴时间。在没有肾功能障碍时，不推荐q12的给药方法。美平每日最大剂量可达6g，不良反应无明显增加。30Experimentalverificationoftheefficacyofoptimizedtwo-stepinfusiontherapywithmeropenemusinganinvitropharmacodynamicmodelandMonteCarlosimulation实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果JInfectChemotherDOI10.1007/s10156-009-0001-831时间依赖性抗生素的最新用法－两步点滴法时间依赖性抗生素在重症感染患者的使用方法：每6-8小时用药一次；每次用药时首先将一半的剂量在半小时内以输液泵泵入；随后的一半剂量则在2.5小时