药理营养素

药理营养素王新颖全军普通外科研究所南京军区南京总医院南京大学医学院临床学院免疫营养（Immunonutrition）在普通营养基础上补充有一定药理作用的特殊营养素谷氨酰胺精氨酸ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3PUFA）牛磺酸抗氧化剂核苷核苷酸非淀粉多糖谷氨酰胺是人体的一种条件必需氨基酸CO(NH2)|CH2|CH2|CH(NH2)|COOH谷氨酰胺是肠粘膜特需的营养物质，有助于肠屏障的保护作为肠道、肾脏和免疫细胞氮的载体还可以为肠道细胞提供能量来源同时可以为细胞增殖供应核酸GlutamineTNFIl-1Il-6cortisol+GH-ImmunesystemUPTAKERELEASEBCAAProteinGlutamineala应激时谷氨酰胺代谢流向图由于应激时内脏器官对谷氨酰胺需求的增加，消耗大量的谷氨酰胺，远远超过外周组织的分解产生人体空腹血浆谷氨酰胺水平600μmol/L,感染和创伤后等原因可造成血浓度的明显下降谷氨酰胺浓度明显降低，与病人感染率、死亡率的增加密切相关重症患者存在谷氨酰胺缺乏StraatenHMO,etal.IntensiveCareMed2001;27:84UmplebyAM,etal.Nutrition2002;18:127除了作为营养底物外，Gln是否可以直接调节机体的炎症反应，引起人们的关注。Gln可以下调多种细胞促炎细胞因子IL-6、TNF-α的过表达，减轻应激时器官和细胞的损害。——SingletonKD,etal.Nutrition2005;21(2):214-223.PollheimerJ,etal.AnnSurg2005;241(2):349-55.谷氨酰胺的药理作用1.人类单核细胞的功能依赖于机体谷氨酰胺的含量，体外实验发现培养基中谷氨酰胺浓度的下降可以降低巨噬细胞的抗原呈递及吞噬能力，并有剂量依赖2.临床观察发现，术后48h内使用谷氨酰胺强化的肠外营养可以部分减轻手术后患者免疫功能的抑制谷氨酰胺与免疫功能PollheimerJ,etal.AnnSurg2005;241(2):349-55危重病患者血谷氨酰胺浓度的变化?血谷氨酰胺下降对危重病患者免疫和脏器功能的影响?临床病人17张床的外科监护病房，选择2005年1月至2005年6月急诊入ICU的危重病（APACHEΠ评分=8分）患者40例，排除择期手术后及需短期接受ICU治疗的患者。其他治疗按重症监护常规进行，健康志愿者10例。研究计划经本院伦理委员会通过，所有患者或家属均知情同意。观测指标血谷氨酰胺：高效液相色谱法（HPLC）免疫功能：用流式细胞仪测定外周血CD3淋巴细胞比例、CD4细胞比例、CD8细胞比例，单核细胞HLA-DR表达外周血淋巴细胞计数及血清免疫球蛋白脏器功能：肝功能检测血浆总胆红素水平肺功能检测动脉血气分析氧合指数肾功能检测血肌酐水平结果患者一般资料项目临床资料年龄（岁）52.6±15.4性别（男/女）28/12体重（kg）61.5±7.6BMI21.6±4.9APACHEΠ评分17.3±10.1疾病种类急性重症胰腺炎、严重腹腔感染、胰十二指肠术后、腹主动脉瘤、结肠癌术后合并急性肾衰、肝硬化门奇断流术后、合并急性弥漫性腹膜炎的肠穿孔和十二指肠溃疡穿孔结果危重病患者血浆谷氨酰胺浓度与APACHEΠ评分的关系危重病患者383.2±107.2μmol/L健康对照组586.7±125.2μmol/Lr=-0.572，P0.05结果危重病患者血浆谷氨酰胺浓度与CD4/CD8比率的关系r=0.704，P0.05结果单核细胞HLA-DR百分比平均为33.9±11.2%HLA-DR荧光强度平均为36.2±13.0血谷氨酰胺浓度正常组（=420μmol/L）患者HLA-DR百分比与谷氨酰胺缺乏组患者相比也有增高（40.3±10.2%vs27.8±12.2%，P=0.13）HLA-DR荧光强度血谷氨酰胺浓度正常与缺乏相比有增高趋势（44.5±14.2%vs27.9±11.8%，P=0.19）脏器功能正常及异常组间血谷氨酰胺浓度比较胆红素氧合指数肌酐预后正常异常正常异常正常异常存活死亡Gln401.0371.6445.9336.1458.4345.8466.1333.3*μmol/L159.899.814893.2152.493.9125.295.1结果结果在肝、肾和肺功能异常患者中发现，血谷氨酰胺水平普遍偏低与谷氨酰胺作为肝脏、肾脏等多种组织代谢底物紧密相关。结果危重病患者血谷氨酰胺水平明显下降，显著低于健康人空腹血浓度（500-700μmol/L）并且与疾病严重度相关死亡患者血谷氨酰胺水平明显低于存活组表明危重病患者普遍存在谷氨酰胺缺乏谷氨酰胺缺乏与患者疾病严重度和临床预后相关结论危重病患者存在谷氨酰胺缺乏并与疾病严重度及临床预后相关血谷氨酰胺水平的下降对机体免疫功能和脏器功能有一定影响谷氨酰胺强化的营养支持对危重病患者免疫及脏器功能作用的研究有待于进一步探讨。谷氨酰胺对重症患者临床预后的影响静脉谷氨酰胺补充改善重症患者6个月预后144例ICU病人入选：95例实验组（5dGPN)49例对照组（9dPN）营养方案：L-glutamine0.3g/kg.daminoacid1.5g/kg.dCHO3g/kg.d;Fat1g/kg.d观察终点：30d病死率；6M病死率GoetersC,etal.CritCareMed.2002;30:2032.静脉谷氨酰胺补充改善重症患者6个月预后重症患者肠外营养支持前血Gln350μmol/L肠外营养支持后标准组400μmol/L强化组550-600μmol/LGoetersC,etal.CritCareMed.2002;30:2032.谷氨酰胺强化的肠外营养对ICU获得性感染的影响—MODS、生存率84例重症患者随机、对照、双盲研究营养支持方案：强化谷氨酰胺组等氮等热卡标准肠外营养组结果：①最初5d新感染发生率没有增加②试验组导管相关感染发生率下降（12/21,p=0.026）③试验组真菌感染发生率低，死亡率更低（0/6）④试验组6M死亡率明显低于对照组（18/28）GriffithsRD.Nutrition2002;18:546.危重症谷氨酰胺治疗的荟萃分析谷氨酰胺治疗明显降低重症患者死亡率和感染并发症的发生谷氨酰胺治疗明显减少外科手术患者住院天数和降低感染并发症的发生率静脉且剂量大补充Gln（0.2g/kg.d）明显降低死亡率口服及低剂量Gln对并发症发生率和住院时间影响不显著伴有胃肠功能障碍的危重症患者，能够从Gln强化的TPN中获益，推荐至少补充6天的GlnFrantisekN,etal.CritCareMed2002;30:2022.腹部大手术后患者血Gln的变化及对肠道通透性的影响25例腹部大手术患者，对照组、Gln0.3、Gln0.6.99mTc-DTPA排泄率—肠道通透性结果：对照组血Gln浓度明显下降静脉补充Gln浓度恢复正常，肠道通透性下降肠外与肠内营养1998；5：3-5.鱼油Omegaven®大豆油/中链/橄榄油/鱼油SMOFlipid®MCT/LCT结构脂肪(MCT/LCT)Structolipid®橄榄油来源的脂肪乳剂LCT(大豆油)Intralipid®LCT(大豆油/红花油)多不饱和脂肪酸含量低且ω6/ω3脂肪酸比例合适的脂肪乳剂多不饱和脂肪酸含量低的脂肪乳剂传统脂肪乳剂肠外脂肪乳剂的发展历史第一代第二代第三代对鱼油的最初研究起源于上世纪七十年代早期的流行病学的调查发现格陵兰人及爱斯基摩人低发病率:•血栓形成•冠心病•心肌梗塞传统饮食中鱼油含量较高omega-3多不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸DocosahexaenoicAcid（DHA）二十碳五烯酸EicosapentaenoicAcid(EPA)脂肪酸的分类短链脂肪酸(SCFA)-4-6碳原子中链脂肪酸(MCFA)-8-12/14碳原子长链脂肪酸(LCFA)-16以上碳原子根据碳原子的个数分类根据双健的个数分类•饱和–无双键–固体形式;椰子油和动物脂肪中•单不饱和–单个双键–液体形式;橄榄油•多不饱和-2个或更多个双键–液体蔬菜油–鱼油(长碳链+多个双键)多不饱和脂肪酸的分类omega-9(w-9,n-9)油酸;植物及动物脂肪omega-6(w-6,n-6)亚油酸;主要在植物omega-3(w-3,n-3)a-亚麻酸,EPA,DHA;大豆油；主要在鱼油根据第一个双键的位置分类omega-3脂肪酸的生物学作用细胞膜的流动性和稳定性受体的表达和功能细胞内信号传导的激活免疫调节抗炎增强杀伤细菌能力调节内脏血流抗凝血和抗动脉粥样硬化抑制肿瘤生长ω-3脂肪酸的抗炎和免疫调控作用鱼油的作用机制直接途径，取代细胞膜中AA的含量，减少AA代谢产物的生成间接通路，通过信号传导通路调控炎症基因的表达ω-3脂肪酸和AA对细胞内炎性介质合成的影响肠外鱼油制剂增加多形核中性粒细胞中EPA含量5天肠外营养后多形核中性粒细胞中EPA含量明显增加P.Furst.ClinicalNutrition2000;19(1):7-14短期鱼油制剂输注增加人血和组织细胞膜中EPA和DHA含量粒细胞MorlionBetal.Metabolism1996MayerK.AmJRespirCritCare2003血小板RouletMetal.JPEN1997红细胞CarpentierY.1995单核细胞MayerKetal.JImmunol2003巨噬细胞肺BreilandKoch:CritCareMed1996EPA减少LPS刺激单核细胞TNF-α的释放YanZhao.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol284:L84–L89,2003EPA通过抑制NF-kB的活化减少促炎介质的表达YanZhao.AmJPhysiolLungCellMolPhysiol284:L84–L89,2003鱼油的临床研究Morlionetal.Metabolism1996;45:12085天肠外营养应用后PMN中EPA和LTC5含量明显增加术后病人应用鱼油制剂的抗炎作用LTC5对中性粒细胞的趋化和凝聚、释放溶菌酶的作用仅为LTC4的10%050100150200250300350400450-10135ControlFishOil围手术期n-3脂肪酸的免疫调控研究Weissetal.BrJNutr87,Suppl1,S89-S94,2002血浆IL-6pg/ml****=p0.05实验组：10g鱼油/d(12)；对照组：常规TPN(11)炎症反应的下调(IL-6)and术后免疫抑制的减轻鱼油减轻HLA-DR表达的下降，同时严重感染的发生率明显下降Weissetal.BrJNutr2002;87:S1949596979899100101FOControl-1135daysHLA-DRexpression(%)手术病人应用w-3脂肪酸的免疫调节作用***p0.005肿瘤手术病人应用w-3脂肪酸的免疫调节作用LeukocytesaMonoHLA-DR+CD4/CD8500n.s.0100200300400n.s.%baselineOmega6Omega3Helleretal.2004肠外鱼油制剂调控腹腔感染病人细胞因子表达Mayeretal.AmJRespirCritCareMed167:1321-8,200321例感染病人，无法实施肠内营养长链和鱼油脓毒症病人n-6浓度明显高于EPA和DHA含量鱼油能够在2天内逆转脂肪酸比例的变化鱼油抑制促炎介质的表达肠外鱼油制剂调控腹腔感染病人细胞因子的表达Mayeretal.AmJRespirCritCareMed167:1321-8,2003020040060080010001200Day1Day2Day4Day6Day11Controlsn-3n-