非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病TONGJIMEDICALCOLLEGEofHUAZHONGUNIVERSITYOFSCIENCE&TECHNOLOGY这次医院体检我有脂肪肝！郁闷！Metoo！脂肪肝的定义当肝细胞内的脂质超过肝湿重的5％，或组织学上每单位面积有1／3以上的肝细胞脂肪变性时，称为脂肪肝。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的定义非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史，肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。疾病谱随病程的进展表现不一，包括单纯脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。《2002非酒精性脂肪性肝病诊断标准草案》非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。《2006年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌。《2010年非酒精性脂肪性肝病诊疗指南修订版》脂肪肝研究的里程碑肝细胞脂肪变和脂肪浸润最早仅是作为一种病理学改变，由Bowman（1842）通过尸体解剖嗜酒者肝脏标本而发现。1962年Thaler在文献中开始描述非嗜酒者脂肪肝。1979年有文献分别报道肥胖、糖尿病相关脂肪肝发生肝硬化。Ludwig（1980）和Schaffner（1986）相继提出非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和NAFLD的概念。然而当时脂肪肝主要还是作为一种无关紧要的影像学表现见诸于B超和CT等检查结论之中，有关NASH/NAFLD的研究仍仅零星报道。直到Day（1998）等发现NASH可并发进展性肝纤维化和肝硬化，NASH方得到学术界极大关注。2002年以后逐渐认识到NAFLD的危害并不仅限于肝脏，其作为“危险因素”对代谢紊乱的促进作用不容低估，NAFLD可能是代谢综合征的重要组成之一。非酒精脂肪性肝病的指南意大利肝病学会非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010）国外的指南非酒精性脂肪肝诊断标准(草案)2002年中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组国内的指南为什么要关注脂肪肝？1、发病率高欧美等西方发达国家：普通成人患病率：NAFLD：20-30%，其中NASH：10-20%肝硬化：2-3%。肥胖症患者患病率:NAFL：60-90%，其中NASH：20-25%肝硬化：2-8%。2型糖尿病：NAFLD：28-55%。高脂血症患者：NAFLD：27-92%。亚洲国家：中国（上海、广州、香港）：成人患病率在15%左右。2、脂肪肝低龄化有研究显示在儿童人群中NAFLD的患病率为2.6%-9.6%。2004年香港地区肥胖儿童脂肪肝的患病率高达77%。2000年我国教育部，卫生部等五部委联合组织的全国学生肥胖调查结果，城市7一12岁学生肥胖率为12%，另一项对100名10一14岁肥胖儿童检查统计资料表明，脂肪肝检出率达18%，因此，估计我国儿童脂肪肝的患病率为2%-4%。总体而言，与成人相比，儿童NAFLD的患病率相对较低。3、部分演变肝硬化、肝癌NAFLD进展很慢,随访10～20年肝硬化发生率低(0.6%～3%),而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%。NASH和进展性肝纤维化的危险因素：年龄50岁、肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值1以及血小板计数减少等指标。脂肪肝的发病机制—“二次打击学说”正常脂肪在肝脏中的代谢食物的脂肪脂肪组织分解的脂肪酸食物中的碳水化合物在肝脏合成脂肪酸肝脏β-氧化提供能量合成甘油三酯形成低密度脂蛋白或极低密度脂蛋白储存在脂肪组织60%25%15%FFA甘油三酯线粒体b-氧化正常肝细胞脂肪分解肝脏合成VLDLApoB内质网内脂化脂肪分解肠吸收的乳糜微粒水解肝脏合成FFA：游离脂肪酸VLDL：极低密度脂蛋白入血“第一次打击”—脂肪在肝脏蓄积自1998年，“二次打击”学说被Day等提出；胰岛素抵抗是“第一次打击”的始作俑者。还有很多细胞因子帮凶:瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子、细胞色素P450基因、脂肪酸转运蛋白基因、解偶联蛋白基因脂肪在肝脏蓄积胰岛素抵抗高胰岛素血症脂肪酸增多代谢产物脂肪分解第二次打击—氧化应激与脂质过氧化甘油三酯的过量储积，FFA在线粒体的大量氧化产生过多的超氧阴离子和活性氧(ROS)ROS可损伤线粒体导致继发性β氧化途径受损ROS与多价不饱和脂肪酸结合，引起脂质过氧化，产生丙二醛(MDA)和β一羟化壬烯(HNE)HNE和MDA可水解ApoB一100，减少甘油三酯转变为VLDL第2次打击主要为氧化应激导致的脂质过氧化损伤及其异常细胞因子的作用致肝脏炎症和纤维化。促进TNF—αt和转化生长因子β生成，加重炎症坏死，激活肝星形细胞转变为成肌纤维细胞，促进胶原合成，从而参与肝纤维化发生。进一步促进肝细胞脂肪变性脂肪性肝病的发病机制——二次打击学说正常肝脏脂肪变性炎症、纤维化(NASH)1sthit2ndhit胰岛素抵抗高胰岛素血症瘦素抵抗FFA产生↑FFA氧化↓TG运输↓氧应激↑脂质过氧化↑TNF-α（内毒素）↑TGFβ↑瘦素↑FFA产生↑Multi-hits?!临床特点伴随的基础疾病如肥胖、糖尿病、高血压、冠心病等不同而不同。多数患者(48％-100％)无肝病症状，少数会有乏力、右上腹不适或隐痛等非特异性症状。肝肿大常是许多患者的唯一体征，儿童患者中可发现黑棘皮病。肝功能多正常或转氨酶轻度升高，并以ALT为主，且AST／ALT1，但ALT升高程度与肝组织学改变无相关性，ALT正常者不能排除脂肪性肝炎及脂肪性肝纤维化可能。部分患者进展为终末期肝病时，可出现黄疸、腹水、消化道出血等表现。临床诊断标准(2006版)凡具备下列第1～5项和第6项或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。1．无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g。2．除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。3．除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。4．可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。5．血清转氨酶和谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限)．通常以ALT增高为主。6．影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。7．肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。诊断标准（2010版）临床诊断:明确NAFLD的诊断需符合以下3项条件:(1)无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周(女性70g/周);(2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病;(3)肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。鉴于肝组织学诊断难以获得,NAFLD工作定义为:(1)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释;和(或)(2)有代谢综合征相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、GGT持续增高半年以上。减肥和改善IR后,异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。非酒精性单纯性脂肪肝NAFL（2006）凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断。1.具备临床诊断标准1～3项。2.肝生物化学检查基本正常。3.影像学表现符合脂肪肝诊断标准。4.肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。非酒精性脂肪性肝炎NASH（2006）凡具备下列第1～3项或第1项和第4项者即可诊断。1．具备临床诊断标准1～3项。2．存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上。3．影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准。4．肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。NASH相关肝硬化（2006）凡具备下列第1、2项和第3项或第4项中任何一项者即可诊断。1．具备临床诊断标准1～3项。2．有多元代谢紊乱和(或)脂肪肝的病史。3．影像学表现符合肝硬化诊断标准。4．肝组织学表现符合肝硬化诊断标准，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隐源性肝硬化。影像学诊断B超诊断1．肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减。2．肝内管道结构显示不清。3．肝脏轻至中度肿大．边缘角圆钝。4．彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示．但肝内血管走向正常。5．肝右叶包膜及横膈回声显示不清或不完整。具备上述第l项及第2～4项中一项者为轻度脂肪肝；具备上述第1项及第2～4项中两项者为中度脂肪肝；具备上述第1项以及第2～4项中两项和第5项者为重度脂肪肝。CT诊断弥漫性肝脏密度降低，肝脏与脾脏的CT值之比小于或等于1。弥漫性肝脏密度降低。肝／脾CT比值≤1．0但大于0．7者为轻度；肝／脾CT比值≤0．7但大于0．5者为中度；肝／脾CT比值≤0．5者为重度。弥漫性脂肪肝局灶性脂肪肝代谢综合征的诊断推荐代谢综合征组分的诊断采用改良的2005年国际糖尿病联盟标准,符合以下5项条件中3项者诊断为代谢综合征:(1)肥胖症:腰围90cm(男性),80cm(女性),和(或)BMI25kg/m2。(2)甘油三酯(TG)增高:血清TG≥1.7mmol/L,或已诊断为高TG血症。(3)高密度脂蛋白胆固醇(HDL2C)降低:HDL2C1.03mmol/L(男性),1.29mmol/L(女性)。(4)血压增高:动脉血压≥130/85mmHg或已诊断为高血压病。(5)空腹血糖(FPG)增高:FPG≥5.6mmol/L或已诊断为2型糖尿病代谢危险因素内脏性肥胖2型糖尿病血脂紊乱高血压病代谢综合征以及近期体重增加或急剧下降诊断NAFLD一些问题在将影像学或病理学脂肪肝归结于NAFLD之前,需除外酒精性肝病(ALD)、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定肝病。除外药物(他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸钠、甲氨蝶呤、糖皮质激素等)、全胃肠外营养、炎症性肠病、甲状腺功能减退症、库欣综台征、β脂蛋白缺乏血症以及一些与IR相关的综合征(脂质萎缩性糖尿病、Mauriac综合征)等可导致脂肪肝的特殊情况。对于无过量饮酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者,并存的弥漫性脂肪肝通常属于NAFLD范畴。诊断NAFLD一些问题对于血清转氨酶持续异常的HBsAg阳性患者,若其血清HBVDNA载量低于104拷贝/ml且存在代谢危险因素,则转氨酶异常更有可能是由NAFLD所致。诊断NAFLD一些问题每周饮用乙醇介于少量(男性140g/周,女性70g/周)和过量(男性280g/周,女性140g/周)之间的患者,其血清酶学异常和脂肪肝的原因通常难以确定,处理这类患者时需考虑酒精滥用和代谢因素并存的可能。同样,对于代谢综合征合并嗜肝病毒现症感染和(或)酒精滥用者,需警惕病毒性肝炎与脂肪性肝病以及ALD与NAFLD并存的可能。诊断NAFLD一些问题NAFLD病理特征为肝腺泡3区大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪变,伴或不伴有肝细胞气球样变、小叶内混合性炎症细胞浸润以及窦周纤维化。1型仅脂肪变性2型脂肪变性+炎症3型脂肪变性+气球样变性4型脂肪变性+纤维化和/或Mallory小体3型和4型可诊断为NASHMatteoniCA,etal,Gastroenterology,1999,116:1413-1419NAFLD组织学分型肝脏脂肪变性+气球样变性+Mallory小体低倍镜高倍镜脂肪变性+纤维化低倍镜高倍镜非酒精性脂肪性肝病的防治割肝救子的暴走妈妈陈玉蓉：母爱齐天这是一场命运的马拉松。她忍住饥饿和疲倦，不敢停住脚步。上苍用疾病考验人类的亲情，她就舍出血肉