ICH-生物技术生物制品在生产工艺变更前后的可比性-Q5E

人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性Q5E2004年11月18日现行第四阶段版本按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，已递交管理部门磋商。在ICH第四阶段，最终草案推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构。Q5E文件形成历史首次编辑经历时间2005年11月最新编辑Q5E在第二阶段通过筹划指导委员会同意，后经公开讨论2003年11月13日Q5E现行的第四阶段版本Q5E在第四阶段通过筹划指导委员会同意，并推荐给ICH三方协调部门采纳2004年11月18日Q5E生物技术/生物制品在生产工艺变更前后的可比性ICH三方协调指导原则2004年11月18日举行的ICH筹划指导委员会会议上，ICH进程已经到达第四阶段，本指导原则被推荐给ICH三方协调部门采纳。目录1.前言1.1指导原则的目的11.2背景11.3范围11.4基本原则22.指导原则22.1可比性试验应考虑的问题32.2质量的考虑32.2.1分析技术42.2.2鉴定42.2.3检定规程52.2.4稳定性72.3生产工艺的考虑72.4开发过程中可比性的验证82.5非临床和临床的考虑102.5.1在设计非临床和临床研究中应考虑的因素102.5.2研究类型113.术语114.参考文献12生物技术/生物制品在生产工艺改变前后的可比性1.前言1.1指导原则的目的本文件的目的是提供一个指导原则，用于评估原液或药物制剂的生物技术/生物制品生产工艺变更前后的可比性。因此，本指导原则的目的在于帮助收集相关技术信息，以便证明生产工艺的变更并没有对药物制剂的质量、安全性和有效性产生不利影响。本文件并没有提供任何特殊的检测分析、非临床或临床策略，主要强调的是质量方面的要求。1.2背景生物技术/生物制品在开发和获得批准后，其生产商1经常会变更产品3的生产工艺2，变更的原因包括改进生产工艺、增加规模、提高产品稳定性、以及根据法规要求进行变更。变更生产工艺时，生产商应总体评估产品的有关质量特性，从而证明该改变没有对制剂的安全性和有效性产生不利影响4。这样一份评估应该说明：是否还需要进行非临床和临床研究。但ICH文件并没有特别强调产品变更前后的可比性研究中的考虑要点，一些ICH文件为提出上市申请的产品提供了关于技术信息和数据的指导原则，这些指导原则对评估生产工艺的变更（见4.0部分参考文献）也是有帮助的。本文件以之前发布的ICH指导原则为基础，增加了以下的指导内容：比较生产工艺变更前后的产品。评估由于生产工艺变更对特定的产品质量带来的可检测到的差异，这些差异与产品的安全性和有效性相关。――――――――――――――――――――――――――――――――――――1.为了方便，“生产商”一词包括任何拥有生产中间体、原液和制剂合同的第三方，并代表市场授权者（或开发商，如果先于市场授权）。2.为了方便，“生产工艺”一词也包括那些因为可能影响关键工艺参数，从而影响产品质量的厂房和设备。3.为了方便，没有定语的“产品”一词，指中间体、原液和药物制剂。4.提高产品质量一直是期待和鼓励的。如果可比性实验结果表明，改进的产品质量能够显著提高有效性和/或安全性，生产工艺变更前后的产品可以是不可比的。然而，这项结果是否被接受，建议生产商到咨询适宜的地区药管当局。1.3范围本文件所接受和解释的原则适用于5：蛋白质和多肽及其衍生物，及以其为成分的产品，例如偶联物。这些蛋白质和多肽采用重组或非重组细胞培养表达体系生产，能被高度纯化并可被一套合适的分析方法进行结构表征。生产工艺的变更由独立的生产商进行，包括合同生产商，他们能直接对生产工艺变更前后的产品检测结果进行比较。生产工艺的变更是指开发过程中或上市后产品的变更。本文件中所概括的原则也同样适用于其他类型的产品，如组织和体液中提取的蛋白质和多肽。建议生产商向适宜的地区药管当局咨询，以便确定其适用性。1.4基本原则可比性试验的目的在于，确保生产工艺变更后药物制剂的质量、安全性和有效性，通过收集和评估相关数据，确定生产工艺的变更是否对药物制剂产生任何不良影响。可比性研究并不意味着变更前后的产品在质量特性上是一致的，但它们应高度相似并且现有知识应能充分预测，以确保质量特性上的任何差别对药物制剂的安全性或有效性不会产生不利影响。可比性结论应以分析检测、生物学测定以及某些情况下的非临床和临床数据为基础。如果生产商仅通过单独的分析研究就可以保证比较试验的可靠性，那么变更后产品的非临床或临床研究就不必进行了。但是，如果还没有建立特异的质量特性和安全性及有效性之间的关系，并且，观察到变更前后产品在质量特性上有差别时，可比性试验中就应包括质量、非临床和/或临床的对比研究。为了确认生产工艺变更的影响，应对产品所有可预期后果进行仔细评估，并且应建立适宜的标准以定义变更后产品的高度相似性。―――――――――5.这份文件适用于所列举的三种情况一般情况下，应该有变更前后产品的质量研究数据，并整合和评估所有收集到的数据进行比较，如常规批次检验、生产过程控制、工艺验证/数据评估，如果适用，还应有结构确证和稳定性数据。针对先前所确定的标准，应对比较结果进行客观评估，以确定变更前后产品是否具有可比性。在质量特性评估过程中，生产商可能会得到如下的结果，包括：基于有关质量特性的适宜比较，变更前后的产品高度相似性，被认为具有可比性，也就是可以预期对产品安全性或有效性没有产生不利影响。虽然变更前后的产品看起来高度相似，但所用的分析方法并不能充分区别影响产品安全性和有效性的相关差别。生产商应考虑采用另外的检测手段（如进一步结构确证）或者应用非临床和/或临床研究以便得出正确的结论。虽然变更前后的产品看起来高度相似，并观察到质量特性比较中的一些差别，但根据生产商积累的经验、相关资料和数据，可以证明对安全性和有效性没有不利影响。这些情况下，可以认为变更前后的产品具有可比性；虽然变更前后的产品看起来高度相似，已确定质量特性中存在一些差别，但并不排除可能对产品安全性和有效性产生不利影响。在这种情况下，有关质量特性的附加数据以及对此进行的分析，并不能有助于确认生产工艺改变前后的产品是否具有可比性。生产商应考虑进行非临床和/或临床研究。质量特性的差别非常显著，可以确定产品不是高度相似、并且不具有可比较性。此项结果不包括在此文件范围内，不做进一步讨论。2.指导原则2.1可比性试验应考虑的问题可比性试验的目的是确认变更前后制剂在质量、安全性和有效性方面是否具有可比性。为了达到此目的，应在生产过程的最适阶段对产品进行评估，以检测质量特性上的变化。这需要在生产的多个阶段进行。比如：原液的工艺发生变更，这种变化也会影响到制剂，因此，应当同时收集原液和制剂的数据以支持可比性的结论。通常可从单独的质量研究中来推知是否具有可比性（根据情况进行有限的或全面的检测），但是有时需通过比较桥接研究获得支持性数据。可比性研究的验证范围将依赖于：发生变更的具体生产步骤；对产品纯度以及理化和生物特性方面产生潜在影响的变更，特别考虑到复杂性和对产品的认识程度（如杂质、产品相关物质）；检测潜在的产品修饰物的适宜分析技术的可获得性及其研究结果；以全面的非临床和临床经验为基础的质量特性和安全性及有效性之间的关系。考虑到产品的可比性，生产商应评估如下内容：与质量特性相关的理化和生物特征的数据；从适宜生产阶段抽检的相关样品的分析结果（例如中间体、原液和药物制剂）；包括加速或强制破坏条件下的稳定性数据，以便了解产品在降解途径上的潜在差异，从而进一步证明在产品相关物质和产品相关杂质上的潜在差异；用于验证生产工艺一致性的批次；由于单一或者一系列生产工艺变更，为安全性和有效性相关的质量特性的潜在“漂移”提供历史数据。也就是，生产商应始终考虑变更的影响，从而确保对安全性和有效性方面没有产生不可接受的影响。除了评估数据之外，生产商还应考虑：生产工艺中能够影响产品特性的关键控制点，例如：生产过程中原材料质量的改变对工艺的影响，以及细胞培养工艺变更对下游工艺步骤的影响能力；充分的过程控制，包括关键控制点和过程检验；为保证产品质量的一致性，应对工艺变更后的生产过程进行适当地确证、改进或创新；药物制剂的非临床或临床特性和它的治疗说明（见2.5部分）2.2质量的考虑2.2.1分析技术应当仔细选取和优化用于可比性研究的一组试验，以便最大程度的检测到生产工艺变更带来的产品质量特性的有关差异。为了全面展现理化或生物活性，建议采用一种以上的分析方法评估同一质量特性（如分子量、杂质、二级/三级结构）。这些情况下，每种方法采用不同的理化或生物学原理来检测同一参数，可最大程度检测到因工艺变更而产生的差异。由于检测方法的局限性（如精密度、特异性和检测限度）以及分子异质性带来的产品复杂性，很难确保变更前产品所采用的检测方法能够检测出变更后产品的变化。因此，生产商应当进行如下的确认：现有测试方法针对其预期使用是否仍然适用或者应进行调整。例如，由于生产工艺变更而在宿主细胞蛋白中产生不同杂质时，生产商应证明用于定量这些杂质的测试方法仍然能够达到预期的目的。为了检测到新的杂质，可能要调整现有的测定方法。由于工艺变更而引起产品质量特性变化，现有的检测方法不能满足要求，因此需要增加新的检测方法。也就是，当质量特性的特异变化被预测到是工艺变更的结果时（如增加了新的原材料，或调整了层析纯化步骤），就需要开发新的检测方法，例如在原先结构确证或常规检验基础上增加新的分析技术。结构确证中，质量特性的检测并不必需使用那些已被验证过的测定方法，但测定方法应该科学合理并能提供可信结果。但建议用于批次放行的质量特性的检测方法应该在与ICH指导原则（ICHQ2A、Q2B、Q5C、Q6B）一致的基础上进行验证。2.2.2鉴定如ICHQ6B中的所述，通过合适的技术来鉴定生物技术/生物制品，包括理化性质、生物学活性、免疫化学性质（要是有的话）、纯度、杂质、污染物和含量测定。当已经确认工艺变更对产品质量特性有潜在影响时，为了上市申请，通常要求进行全面的或有限的（但需合理）的重复性验证，以便直接比较变更前后的产品。但是，在某些情况下需要进行额外的结构确证研究。例如，当工艺变更导致某一产品特征不同于非临床和临床研究用样品或者其它合适的代表样品（如参比物质、上市批次）所观察到的特征时，应该评估这些变化是否重要变化。关键性临床试验中所用样品的全面鉴定结果可以为后续可比性试验提供有价值的参考。在可比性试验中，下面的每一项标准都应该视为关键考虑要点。理化性质当设计并实施一项可比性试验时，生产商应按照ICHQ6B中的界定考虑预期产品（及其变异体）的概念。也应考虑有关分子异质性程度的分子复杂性。生产工艺变更后，生产商应尝试测定产品的高级结构（二级、三级和四级结构）。如果不能获得产品高级结构的有关信息，应进行相关生物活性测定（见下面的生物活性）为提示产品是否具有正确构象。生物活性生物学分析结果能够为产品质量特性中的构象研究提供许多信息，这对鉴定和批检验很有帮助，在某些情况下，还与临床活性相关。生产商也应考虑到生物学测定的局限性，如高变异性，这些局限性可能会阻止检测出因生产工艺变更而产生的差异。在某些情况下，生物学活性也可作为理化分析的一种补充，例如，作为一种用于高级结构的替代分析，具有适宜精密度和准确度的相关生物活性测定，可以作为一种合适的方法来确认生产工艺变更后产品是否发生特异高级结构的变化。当理化或生物测定并不能充分地确认产品仍其高级结构时，建议进行非临床或临床研究。当具有多种生物活性的产品生产工艺发生变更时，生产商应考虑进行一系列的相关功能性分析以评估活性范围。例如，某种具有酶促和受体介导活性的多功能结构蛋白质。在这种情况下，生产商应考虑对所有的相关功能活性进行评估。当一种或多种活性与临床安全性或有效性的关系不是很充分时，或者对作用机制不了解时，生产商应证实，变更后的产品没有影响非临床或临床活性。免疫化学性质当免疫化学性质作为鉴定的一部分时（如抗体或抗