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.17《中国医疗器械信息》2009年第15卷第3期Vol.15No.3技术专题(超声)ThematicForum(Ultrasound)文章编号:1006-6586(2009)03-0017-05中图分类号:R445.1文献标识码:A收稿日期:2009-02-12作者简介:熊六林,北京大学人民医院泌尿科主任1高强度聚焦超声治疗肿瘤的原理高强度聚焦超声(HighIntensityFocusUltrasound,HIFU)治疗肿瘤是利用超声发生器分散发射高能超声波,并在体内将超声波能量聚焦在选定的脏器组织区域内,在焦点区域形成瞬间高温,从而杀灭肿瘤而对焦点周围组织没有明显影响。HIFU的空化效应和机械效应也对焦点处的组织细胞产生一定的影响。HIFU引起肿瘤组织的病理改变以凝固性坏死为主,同时伴有细胞的变性和凋亡[1,2]。由于HIFU为一种物理治疗,只要在焦点部位能够形成一定的高温,就可对肿瘤细胞造成杀伤作用,因此可用来治疗不同种类的实体肿瘤。目前在临床应用HIFU治疗的肿瘤包括前列腺癌、肝癌、肾癌、胰腺癌、膀胱癌、子宫肌瘤、浅表软组织肿瘤等。2高强度聚焦超声的发展历程1927年Wood报告聚焦超声的物理和生物效应,发现了超声聚焦后产生热效应。1942年Lynn将HIFU作为神经行为学研究的一种实验手段用以损伤组织,发表了有史以来的第一份报告。1950年~1960年Fry等通过切除部分颅骨打开声窗,用于治疗帕金森症,因同时出现了治疗该症的有效药物左旋多巴而未能推行。20世纪80年代,Lizzi等用HIFU治疗青光眼等,因同时出现了更为方便的激光疗法而被替代。1996年Vallancien等报告采用HIFU方法治疗25例浅表膀胱肿瘤,因治疗过程需要麻醉,与TURBT治疗膀胱癌比较并无明显优势而未能推行。20世纪90年代中期,法国EDAP公司和美国聚焦外科公司分别研制出经直肠治疗局灶性前列腺癌的HIFU设备(Ablatherm和Sonablate500),目前已治疗了数千例前列腺癌患者。2004年以色列Insightec公司生产的Exablate2000获得美国食品药品监督(FDA)认证,用来治疗子宫肌瘤和乳腺纤维瘤。20世纪90年代后期,中国的HIFU发展迅速,先后有7家企业生产的HIFU设备获得中国食品与药品监督管理局(SFDA)的批准,在适应症的选择方面由于受到当时认识水平的限制及其它各种原因的影响,导致适应症过宽或不够明确。目前在中国已有近300家医高强度聚焦超声(HIFU)治疗肿瘤原理及临床应用现状熊六林北京大学人民医院泌尿科(北京100034)内容提要:高强度聚焦超声是近几年发展起来的一种新的非介入性肿瘤治疗技术,临床应用越来越广,本文就其在不同肿瘤如前列腺癌、肝癌、胰腺癌、子宫肌瘤等治疗中的应用及进展进行综述。关键词:高强度聚焦超声(HIFU)超声治疗肿瘤ThePrincipleandClinicalApplicationofHighIntensityFocusedUltrasoundXIONGLiu-linDepartmentofUrology,PeopleHospital,PekingUniversity,China(Beijing100034)Abstract:Highintensityfocusedultrasound(HIFU)isanewkindofnoninvasiveantitumortechnologydevelopinginrecentyearsandhasbeenusedwidelyclinically,retrospectiveapplicationsindifferenttumorsuchasprostaticcancer,hepaticcancer,pancreaticcancer,hysteromyomaandrecentresearchprogressarereviewed.Keywords:HighIntensityFocusedUltrasound(Hifu),UltrasonicTreatment,Tumor.18《中国医疗器械信息》2009年第15卷第3期Vol.15No.3技术专题(超声)ThematicForum(Ultrasound)院开展HIFU治疗,治疗病例总数达数万例,治疗病种达10余种,取得了一定的临床效果及治疗经验,使得中国在HIFU临床应用方面走在世界前列,但在基础研究领域中国仍然处于相对落后水平。3高强度聚焦超声(HIFU)在临床肿瘤治疗中的应用在HIFU肿瘤治疗中,应根据肿瘤的分期、部位、与邻近器官的关系、超声通道条件,尽可能对肿瘤实施完全的热消融,但由于受到HIFU技术本身诸多不确定因素的限制及局部解剖结构的复杂性,且目前缺乏实时准确的监控手段,加上在临床应用时间尚短,临床缺乏随机对照资料,尚不能代替手术,因此目前HIFU主要作为肿瘤的局部姑息治疗手段,主要用于无法手术根治切除的实体肿瘤,是肿瘤综合治疗的方法之一。(1)HIFU在前列腺癌治疗中的应用:前列腺癌患者主要是老年男性,50岁以上随着年龄增长,发病率和死亡率呈指数级增长。前列腺癌发病率有明显的地理和种族差异,加勒比海及斯堪的纳维亚地区最高,中国、日本及前苏联国家最低。美国黑人前列腺癌发病率为全世界最高,目前在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌,成为第一位危害男性健康的肿瘤。早期前列腺癌通常没有症状,但肿瘤侵犯或阻塞尿道、膀胱颈时,则会发生类似下尿路梗阻或刺激症状,严重者可能出现急性尿潴留、血尿、尿失禁。骨转移时会引起骨骼疼痛、病理性骨折、贫血、脊髓压迫导致下肢瘫痪等。直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌的最佳方法[3,4]。临床上大多数前列腺癌患者通过前列腺系统性穿刺活检可以获得组织病理学诊断。前列腺癌的传统治疗方法包括手术切除、观察等待、内分泌治疗、放疗和试验性前列腺癌局部治疗等。在AUA(美国泌尿外科协会)、EUA(欧洲泌尿外科协会)和CUA(中国泌尿外科协会)制定的关于前列腺癌诊治指南(2007版)中HIFU均被列为试验性前列腺癌局部治疗方法的一种。根据发射方式不同,目前用来治疗前列腺癌的HIFU设备又可分成两种,一种是经直肠腔内HIFU设备,代表性产品有法国EDAP公司生产的Ablatherm(图1)和美国聚焦外科公司生产的Sonablate;另外一种是经会阴体外发射HIFU设备,代表性产品是北京源德生物医学工程股份有限公司生产的FEP-BY系列高能聚焦超声肿瘤治疗机。Chaussy等报告了1000例前列腺癌的腔内HIFU治疗结果,对局限性前列腺癌和非局限性前列腺癌分别采取根治性和姑息性HIFU治疗,在此治疗过程中前列腺中叶由于距直肠壁的距离较长,超声衰减增加,治疗难度加大,是腔内HIFU治疗的难点,为减少HIFU治疗时间并对前列腺中叶进行有效治疗,常常结合TURP,治疗结果显示,根治性HIFU活检阴性率达到93%,PSA稳定达81%;姑息性和补救性HIFU治疗活检阴性率为79%,并能明显降低肿瘤引起的局部症状;HIFU治疗可保留更多的性功能。腔内HIFU治疗前列腺癌的并发症主要包括尿道损伤、直肠损伤、尿潴留、尿失禁和尿路感染等,随着技术的改进及治疗经验的增加,其发生率已明显降低[5-17]。国内何申戌等报道采用体外HIFU治疗非局限性前列腺癌,患者取坐位,超声波从会阴部入射,近期效果显著,未出现明显并发症,但例数较少,未见远期随访结果报道[16,18]。虽然以上这些研究表明高强度聚焦超声治疗前列腺癌具有一定疗效,但缺乏长期随机对照研究资料,在技术上还存在一定不足,如治疗过程中温度监控、图1前列腺癌腔内HIFU治疗原理及外观图图2前列腺癌体外HIFU治疗原理及治疗示意图.19《中国医疗器械信息》2009年第15卷第3期Vol.15No.3技术专题(超声)ThematicForum(Ultrasound)温度场分布、精确量化治疗等,因此,高强度聚焦超声目前被认为是一种试验性前列腺癌治疗方法,还需要继续进行深入研究。(2)高强度聚焦超声在子宫肌瘤治疗中的应用子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤。据统计,妇女终身患肌瘤的可能性高达25%~30%。近年应用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH–a)和抗孕激素制剂米非司酮(Mifepristone)可暂时缓解症状,使肌瘤体积缩小,但停药后又可重新增大,症状复发。且药物可引起类绝经症侯群等不良反应,故目前尚未将此类药物作为子宫肌瘤的常规治疗药物,外科手术仍是其主要治疗手段和根治方法。女性生殖系统肿瘤传统的经腹手术创伤较大,严重影响患者的身心健康,使之难以接受。自20世纪90年代以来,随着科技的进步,医疗手段的发展,一些微创技术应用于临床,使子宫肌瘤有了不剖腹或小切口就可治疗的新方法,包括腹腔镜手术、宫腔镜手术、介入治疗、射频消融等,但这些方法均有一定创伤,且有些方法需要切除子宫,仍然严重影响患者的身体和心理健康。由于子宫前方为膀胱,当膀胱内尿液充盈时,超声波容易经膀胱到达子宫,也即子宫具有良好的超声声窗。国内从上世纪末已有多家医院利用多个公司的HIFU设备开展子宫肌瘤HIFU治疗,并已取得明显临床疗效。2004年美国FDA批准以色列INSIGHTEC公司生产的EXABLATE2000HIFU用于子宫肌瘤的治疗。Vaezy等在裸鼠的子宫肌瘤实验研究发现,HIFU治疗后一个月内肿瘤体积减少90%。中国大量临床实践表明,HIFU可以明显改善子宫肌瘤患者的临床症状,并且大部分子宫肌瘤可以实现消融治疗,且无明显副作用。与其它治疗方法相比,HIFU治疗具有无创、保留子宫、痛苦小、不住院、不影响日常工作和生活等优点,因此受到广大患者欢迎及医务工作者的广泛关注[29]。(3)高强度聚焦超声在胰腺癌治疗中的应用胰腺癌恶性程度高,发现时60%以上有转移,手术切除率低于20%,文献报道1年、3年、5年生存率分别为16%、5%、4%,进展期胰腺癌中位生存时间大约3-4个月,临床缺乏有效治疗手段[19]。我国学者首先将HIFU应用于胰腺癌的治疗,并取得一定的临床疗效[20,21]。HIFU目前主要用于无法手术根治切除的无黄疸的胰腺癌或经过减黄治疗后的胰腺癌。胰腺是人体重要的消化器官,位于腹膜后方和脊柱的前方,胰腺前方为胃或横结肠,杨等通过实验发现,胃肠内气体或粪便的超声衰减系数是脱气水的1万倍以上,因此如何消除胃和结肠内的气体或粪便是保证HIFU治疗成功的关键[22]。作者通过动物实验发现,猪胰腺组织的最低消融温度和时间大致在55˚C15s左右,HIFU能量过高可能导致结肠坏死等严重并发症。HIFU在胰腺癌治疗方面的应用已有9年时间,到目前为止已有多篇文献报道,其共同点是,HIFU可以明显改善患者的生活质量,特别是止疼效果明显[18-21,23-24]。作者应用HIFU共治疗胰腺癌100余例,均为无法手术切除的,HIFU治疗采用分次、不麻醉状态下进行,治疗结果显示部分超声通道良好的患者达到了较好的消融效果(图3),多数患者为部分消融,少部分超声通道欠佳的患者未达到消融目的,但PET检查显示肿瘤的代谢活性降低,80%以上的患者生活质量得到明显改善,特别是止疼效果显著。随访结果显示中位生存时间延长(约9个月),少部分患者存活时间已超过4年。影响HIFU疗效的因素很多,其中超声通道的好坏直接决定着HIFU的疗效及安全。HIFU治疗胰腺癌除了一般的皮肤、腹壁烧伤外,还可能出现其它一些严重并发症。汪伟等在采用HIFU消融治疗胰腺癌时,出现1例肠系膜上动脉闭塞[23],韩国学者曾报道一例HIFU治疗后巨大假性胰腺囊肿,作者在动物实验过程中发现HIFU能量过高可引起结肠坏死和穿孔、胃壁损伤等严重并发症[25],说明HIFU治疗后图3胰腺癌HIFU治疗前后增强CT扫描显示肿瘤已基本消融HIFU治疗前.20《中国医疗器械信息》2009年第15卷第3期Vol.15No.3技术专题(超声)ThematicForum(Ultrasound)HIFU消融治疗胰腺癌还存在一定的
本文标题:09-高强度聚焦超声_HIFU_治疗肿瘤原理及临床应用现状
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