抗菌药物的基本知识

抗菌药物基础知识南京大学医学院附属鼓楼医院呼吸科苗立云请给出最佳选择细菌性肝脓肿青霉素细菌性心内膜炎伊米培能大肠杆菌（产ESBLS）头孢噻甲羧肟绿脓杆菌舒普深隐球菌性脑膜炎万古霉素MRSA复方新诺明卡氏肺孢子虫肺炎甲硝唑阴道滴虫感染两性霉素霉菌性阴道炎氟康唑应用好抗生素的关键是掌握每种抗生素的特点学习目的•了解抗菌药物的主要分类•了解抗菌药物的主要作用机制•了解主要类别抗菌药物的特点和代表品种•了解细菌主要耐药机制•了解抗菌药物的主要不良反应相关概念•抗感染药物/抗菌药物/抗生素–抗感染药物•用于治疗感染性疾病的药物统称为抗感染药物。包括用于治疗各种病原体（细菌、真菌、病毒、寄生虫等）所致感染的各种药物–抗菌药物•指具有杀菌或抑菌活性，防治细菌感染性疾病的一类药物。包括抗生素和喹诺酮类及磺胺类等化学药物。–抗生素•指由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抑制或杀灭其他微生物作用的一类物质，包括抗生素的半合成衍生物抗病原体作用耐药性机体抗菌药物病原微生物机体、抗菌药及病原体之间的关系理想的抗微生物药应具备以下特点：对病原体：有高度选择性；对机体：无毒或毒性很低；药物自身：药代动力学特性显著；强效、长效、使用方便、价格低廉；病原体对其不易产生耐药性。抗菌药物分类按药物作用性质–杀菌药•静止期杀菌：氨基糖苷类等•繁殖期杀菌：β-内酰胺类等–抑菌药•速效：大环内酯类等•慢效：磺胺类等按药物来源天然、半合成、人工合成按药物化学结构抗菌药物分类ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类ß内酰胺酶抑制剂单环类头霉素类氟喹诺酮类磺胺类林可霉素大环内酯类氨基糖苷类四环素类氯霉素类肽类噁唑烷酮类利福霉素类ß内酰胺类青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类ß内酰胺酶抑制剂单环类头霉素类喹诺酮类磺胺类抗菌药物林可霉素大环内酯类氨基糖苷类四环素类氯霉素类糖肽类噁唑烷酮类利福霉素类青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类ß内酰胺酶抑制剂单环类头霉素类青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类ß内酰胺酶抑制剂单环类头霉素类青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类ß内酰胺酶抑制剂单环类头霉素类抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类磷霉素万古霉素杆菌肽环丝氨酸损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）抗菌素的作用机制抗菌药物作用机制一.影响细菌细胞壁的合成对繁殖期细菌有较强的杀菌作用对静止期细菌作用小对缺乏细胞壁的微生物无作用二、改变胞浆膜的通透性选择性差毒性作用大三、抑制细菌蛋白质的合成细菌核糖体：70S--50S+30S人核糖体：80S—60S+40S四、影响核酸代谢不加区别的与各种原核、真核细胞的DNA结合；同时抑制DNA和RNA的合成；多作为抗肿瘤药，少数用作抗原虫药。五、影响叶酸代谢β-内酰胺类抗生素的作用机制β-内酰胺类抗生素青霉素结合蛋白转肽酶受抑制交叉联接阻断细胞壁缺损水分进入细菌膨胀、变形破裂死亡+与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs)结合，PBPs与细胞壁合成有关。从而阻断细胞壁的合成，导致细菌细胞壁缺损。细菌破裂溶解而死亡β-内酰胺类分类•青霉素类•头孢菌素类•碳青霉烯类•β内酰胺酶抑制剂及其复合剂型•单环类•头霉素类β-内酰胺类－青霉素类β-内酰胺类－青霉素类口服制剂：青霉素V，羟氨苄青霉素——对主要G+菌和部分G-菌有效注射制剂：•青霉素G：主要针对G+菌，少数G-菌有效•苯唑青霉素：主要对产酶的金葡菌有效•氨苄青霉素：对G+菌G-菌均有效•氧哌嗪青霉素：对G-杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧菌有效，对产酶的葡萄球菌无效•替卡西林：主要对G-菌有效，对假单胞菌有良好抗菌活性青霉素类抗生素的适应证窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组β溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药。广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收最差。青霉素类抗生素的适应证β-内酰胺类－头孢菌素类•概述–头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，具有抗菌作用强，耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素类少见等优点。–根据抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。头孢菌素3代对多种β-内酰胺酶稳定对G-杆菌的↑↑某些品种（如头孢他啶）对绿脓杆菌有作用但对G+的活性不如1、2代头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他啶4代同第三代头孢菌素但对产ESBL菌株和染色体介导的BushⅠ类酶的稳定性优于第三代头孢菌素头孢吡肟头孢匹罗头孢丙稀（施复捷）2代头孢克洛（希刻劳）对多数β-内酰胺酶稳定对G-杆菌的作用↑（但除外肠杆菌科细菌和绿脓杆菌等）肾毒性大大减少头孢呋辛（西力欣）1代对青霉素酶稳定易被β-内酰胺酶所破坏主要用于G+球菌的治疗对G-杆菌效果差肾毒性较二三代强头孢唑啉（先锋Ⅴ）头孢拉定（先锋Ⅵ）β-内酰胺类－头孢菌素类头孢地尼头孢克肟头孢菌素-不良反应1.局部反应2.致敏反应：第二带较少3.造血系统功能障碍：出血4.CNS不良反应：精神障碍，注射头孢唑啉钠；头孢他啶与亚胺培南-西司他丁配伍5.二重感染：广谱易发，头孢噻肟最低；头孢他啶、拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松较高6.肝脏毒性：头孢曲松7.肾毒性：头孢来星＞头孢噻啶＞头孢噻吩＞头孢唑啉＞头孢氨苄＞头孢他啶8.胃肠反应：恶心、呕吐，但不严重；腹泻：胆汁排泄的拉氧头孢、头孢哌酮、头孢曲松9.戒酒硫样反应：含硫甲基四氮唑蓝的头孢可抑制乙醛脱氢酶其它β内酰胺类•头霉素类头孢西丁对各类厌氧菌及放线菌作用强，头孢美唑(cefmetazole）对一般G+及G-菌作用强，尤以金黄色葡萄球菌和流感杆菌敏感，对厌氧菌与头孢西丁相似。头孢替坦(cefotetan）对需氧（尤其是G-菌）及厌氧菌均有活力。拉氧头孢（moxalactam）的作用与第三代头孢菌素相似，其优点是①具有抗厌氧菌的作用，所以是具有抗厌氧菌作用的第三代头孢菌素；②对大肠杆菌、克雷伯菌属等产ESBL菌有效。其它β内酰胺类特点是抗菌谱最广的一类β内酰胺；抗菌活性强,对Ｇ-菌作用点为ＰＢＰ2与3,对Ｇ+菌为ＰＢＰ1与2；对绿脓杆菌外膜的透过性大,最低抑菌浓度(ＭＩＣ)与最低杀菌浓度(ＭＢＣ)很接近,对Ｇ-菌还有一定抗生素后效应(ＰＡＥ)与第三代头孢菌素无交叉耐药性,对多数β内酰胺酶稳定。对以下细菌天然耐药：嗜麦牙窄食单孢菌；洋葱假单孢菌；黄杆菌。•碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）①有的品种对肾脱氢肽酶（DHP1）不稳定,如亚胺培南需与酶抑制剂如西司他丁（cilastatin）合用。②有的品种有中枢神经毒性,用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例,有7例发生痉挛(33%),美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与γ氨基丁酸(ＧＡＢＡ)相似。③排泄速度快,半衰期短,都在1ｈ以内,重症需ｔｉｄ或ｑｉｄ,服用不方便。④可被碳青霉烯酶(属Ｂ型β内酰胺酶)分解。近年报道,绿脓杆菌、沙雷菌、脆弱类杆菌等产生的金属内酰胺酶亦可形成耐药性。•单环-内酰胺类抗生素–氨曲南–抗菌谱窄，仅对革兰阴性菌有较强抗菌活性–其优点是不良反应发生率低，与青霉素和头孢菌素交叉过敏率很低。其它β内酰胺类克拉维酸（棒酸）抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶的作用差。舒巴坦（青霉烷砜）对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。他唑巴坦半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有II－V型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林相似。其它β内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂可与细菌产生的β-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护β-内酰胺环。品种有阿莫西林-克拉维酸(augmentin，安美汀）、替卡西林-克拉维酸(timentin，特美汀）、氨苄西林-舒巴坦（unasyn，优立新；sultamicillin，舒他西林）、头孢哌酮-舒巴坦(sulperazon，舒普深）及哌拉西林-他唑巴坦（特治星）等。舒巴坦与β-内酰胺类有协同抗菌作用，可增强抗生素对不动杆菌、假单胞菌属和脆弱类杆菌的活性。他唑巴坦(tazobactam）的抑酶作用最优，可使耐哌拉西林的G-杆菌、葡萄球菌和厌氧菌恢复敏感。β-内酰胺类的特点抗菌谱多样，药物品种繁多，选择范围大抑制细胞壁合成杀菌剂；时间依赖型药物大部分为静脉剂型大部分半衰期较短，一日内多次用药大部分为肾排泄（除外头孢曲松、头孢哌酮等）交叉过敏毒性较低抗菌药物的介绍---氨基糖苷类•作用机制-阻碍细菌蛋白质的合成•目前常用的氨基糖苷类抗生素-庆大霉素、妥布霉素、链霉素、阿米卡星、奈替米星•抗菌谱主要针对需氧革兰阴性杆菌•耳、肾毒性较大•口服吸收差，多为肾排泄•典型的浓度依赖型抗生素•耐药机制氨基糖苷类钝化酶的产生；药物累积的减少；核糖体结合位点的改变氨基糖甙类•对需氧革兰阴性杆菌有强大抗菌活性•部分品种对绿脓杆菌有效•对革兰阴性球菌作用较差•对革兰阳性球菌，不产酶金葡菌有作用•对厌氧菌无效•具有抗菌后效应•对静止期细菌的杀菌力较强。•在碱性环境中，其抗菌作用显著增强。•与青霉素或头孢菌素合用，有协同作用。常用氨基糖苷类-链霉素•1.链霉素对结核菌和多数G-菌有较强的抗菌作用，对G+球菌亦有抗菌作用，但较弱，在偏碱环境中抗菌作用强。•2、细菌对链霉素易产生耐药性，链与其他氨基糖苷类多表现单向交叉耐药性，对链霉素耐药后对其他仍敏感，但对其他耐药后对链霉素也耐药。•3、主要用于治疗结核病、鼠疫（首选药）、布氏杆菌病、与青G合用于治疗草绿色链球菌和肠球菌所致心内膜炎、G-杆菌引起的泌尿道感染。•4、除耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻滞及过敏反应外，注射链霉素年可出现口唇、面部、四肢麻木感及头晕等。常用氨基糖苷类-庆大霉素•1、抗菌谱广，抗菌作用强。对多数需氧G¯杆菌均有较强抗菌作用，是治疗G¯杆菌感染的首选药。对绿脓杆菌亦有较强杀菌作用，与羧苄西林合用抗绿脓杆菌感染有协同作用。G+球菌中对金葡菌有效，对耐青霉素或耐头孢菌素株亦有效。•2、耐药性产生较慢，停药后可恢复敏感性。•3、不良反应前庭功能损伤的发生率较链霉素低，耳蜗损害也较少。肾毒性较链霉素多见。过敏反应较少见。常用氨基糖苷类-阿米卡星•阿米卡星为卡那霉素的半合成衍生物,又称丁胺卡那霉素。其抗菌谱较卡那霉素有所扩大，对绿脓杆菌有效。耐酶（钝化酶），对肠道G¯杆菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定。用于对其他氨基糖苷类耐药的细菌感染。•不良反应有耳蜗毒性，肾毒性常用氨基糖苷类-妥布霉素•抗菌谱与庆大霉素相似，但对绿脓杆菌作用较庆大霉素强2~4倍，对庆大霉素耐药者亦有效。•主要用于绿脓杆菌感染，与羧苄西林合用可增强疗效。多肽类•多粘菌素B、E–对革兰阴性杆菌有强大抗菌作用–对阳性菌无作用•万古霉素、去甲万古霉素–窄谱杀菌剂–对革兰阳性球菌有强大抗菌活性，是MRSA、