气雾剂、喷雾剂与粉雾剂

第七章气雾剂、喷雾剂与粉雾剂第七章气雾剂、喷雾剂与粉雾剂定义：气雾剂、喷雾剂和粉雾剂是指一种或一种以上药物，经特殊的给药装置给药后，药物进入呼吸道深部，腔道粘膜或皮肤等体表发挥全身或局部作用的一种给药系统。Asuspensionoftinyliquidorsolidparticlesoramixtureofboth,evenlydistributedinafinelydividedstatethroughagas.Themixtureissquirtingoutbyvaporousness.区别：aerosols：借助抛射剂产生的压力sprays：借助手动机械泵powderaerosols：借适宜装置由患者主动吸入气雾剂（aerosols）喷雾剂（sprays）粉雾剂（powderaerosols）MainPoints气雾剂的组成2气雾剂的基本概念1气雾剂的制备3气雾剂的质量评价4喷雾剂与粉雾剂5一、气雾剂的基本概念1.气雾剂的定义气雾剂（aerosols）：气雾剂是指含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状喷出的制剂。一、气雾剂的基本概念2.气雾剂的分类给药途径：吸入、非吸入、空间阀门系统：定量、非定量分散系统：溶液型、乳剂型、混悬型相的组成：二相、三相一、气雾剂的基本概念3.气雾剂的优点速效、定位作用清洁、稳定、不易被污染使用方便，无需饮水无胃肠道不适，避免首过效应剂量准确，可控制粒度外用时有凉爽感一、气雾剂的基本概念4.气雾剂的主要问题氟氯烷烃类对心脏的作用以及环保问题需耐压容器、阀门系统和特殊生产设备，成本较高对受伤皮肤的刺激性一、气雾剂的基本概念5.吸入型气雾剂在肺部的吸收肺泡：3-4亿个，40µm大，肺总表面积达100m2，体表的25倍肺泡上的毛细血管：致密、肺泡表面到毛细血管内距离大约为1µm一、气雾剂的基本概念肺部的结构有利于药物的吸收巨大的可供吸收的表面积十分丰富的毛细血管肺泡到毛细血管转运距离极短肺部的酶活性较胃肠道低无胃肠道苛刻的酸、碱环境直接入血，可避开首过效应一、气雾剂的基本概念A.影响吸收的生理因素从上到下，直径变小，截留能力增加呼吸频率、类型和肺活量（呼吸量）肺部也存在酶用药时与呼吸的同步程度一、气雾剂的基本概念B.影响吸收的制剂因素粒子太粗：沉积上呼吸道，吸收少而慢粒子太细：随呼吸排出，肺沉积率很低一、气雾剂的基本概念C.影响吸收的药物因素适当的吸湿性适当的Ko/w适当的分子量一、气雾剂的基本概念二、气雾剂的组成抛射剂阀门系统耐压容器二、气雾剂的组成药物和附加剂（一）抛射剂（propellants）工作原理：液化气体处于一种高压状态，一旦阀门开放，压力突然降低，急剧气化，喷出。定义：为气雾剂提供动力，可兼作药物溶剂。种类：液化气体与压缩气体。二、气雾剂的组成抛射剂对气雾剂性能的影响：抛射剂种类：种类不同，蒸汽压不同，喷射能力不同，喷出液滴的粗细不同抛射剂用量：用量越大，蒸汽压越高，喷射能力越强，喷出的液滴就越细1、氟氯烷烃类（氟里昂）Freon：地位：最常用，各国药典均有收载性能：常温下蒸汽压大小适当；化学性能稳定；不易燃；无味无臭常用品种：F11、F12、F114使用方式：常以F12为基础，用F11、F114进行稀释二、气雾剂的组成均有吸收，血中达一定浓度时对心脏有副作用；多少顺序：F11〉F12〉F114受紫外线照射时可分解出高活性的元素氯，与臭氧反应而破坏臭氧层氢氟烷烃类（HFA）二、气雾剂的组成2、氯氟烷烃类与氢氟烃类：产生的原因：环保问题常见的品种：四氟乙烷，七氟丙烷等，主要用于吸入型气雾剂进展情况：国外已有10多种含氢氟烃类的气雾剂产品上市二、气雾剂的组成3、碳氢化合物类：品种：丙烷、正丁烷、异丁烷等最大的优点：无环保问题最大的缺点：易燃易爆二、气雾剂的组成4、压缩气体：品种：二氧化碳、氮气、一氧化氮等优点：化学性质稳定，不燃烧缺点：蒸气压高，对容器耐压性要求高二、气雾剂的组成混合抛射剂：单一抛射剂难以达到要求，混合抛射剂可获得较理想的性能（喷射能力、蒸气压、密度、稳定性、溶解性和阻烧性）二、气雾剂的组成混合抛射剂：单一抛射剂难以达到要求，混合抛射剂可获得较理想的性能（喷射能力、蒸汽压、密度、稳定性、溶解性和阻烧性）气雾剂的喷射能力的强弱决定于抛射剂的用量及自身蒸汽压。二、气雾剂的组成混合抛射剂总蒸汽压=各抛射剂分压之和二、气雾剂的组成00abaabbpppNpNp混00ababababnnppnnnn（二）阀门系统位置：用铝制封帽固定在耐压容器上功能：密封、提供喷射通道、控制剂量组成：推动钮、阀门杆、橡胶封圈、弹簧、定量室、浸入管二、气雾剂的组成（三）耐压容器材料：玻璃、金属要求：耐压、抗撞击、化学惰性、轻便、价格适当、美学效果等二、气雾剂的组成常用的耐压容器化学稳定性好，质轻价廉，可耐压，外观好1）搪塑玻璃瓶透明或有色，吸收紫外线，可观察内容物多少；目前应用最多2）铝制容器：质轻惰性，表面有氧化铝层；整体成型，不泄漏3）马口铁容器：主要用于局部用气雾剂，内表面一般都经过处理二、气雾剂的组成三、气雾剂的制备三、气雾剂的制备（一）处方设计溶液型气雾剂混悬型气雾剂乳剂型气雾剂溶液型气雾剂1）药物的溶解度如药物为脂溶性，能溶于抛射剂中，可直接制成溶液型气雾剂药物多为水溶性，需要潜溶剂，使药物溶于抛射剂与潜溶剂的混合溶液中。三、气雾剂的制备2）气雾剂的用途局部用：抛射剂用量6%-10%，其它为药物和潜溶剂；液滴较大，50-200µm吸入用：抛射剂用量可达70%，液滴可很小，如1-5µm，甚至更小吸入、口腔、鼻腔用时可使用芳香剂局部用时可选择防腐剂潜溶剂用乙醇较多，局部用品种更多三、气雾剂的制备3）注意的问题抛射剂、潜溶剂的混合对药物溶解度与稳定性的影响喷出液滴的大小、表面张力各种附加剂对用药部位的刺激性，是否在肺部代谢或滞留三、气雾剂的制备混悬型气雾剂1）药物的溶解度如药物不溶于抛射剂，没有合适的潜溶剂时，可制成混悬型气雾剂需加入表面活性剂，分散剂2）制备的难点颗粒粒度变大聚集结块堵塞阀门系统三、气雾剂的制备3）注意的问题水分含量：整个制剂的含水量必须保持在200-300ppm以下，阀门、容器、组成成分要干燥颗粒粒度：吸入气雾剂，控制在1-5µm，不能超过10µm；局部用气雾剂，控制在40-50µm以下药物的溶解度：在抛射剂中溶解度最小；在肺组织中有一定溶解度；无刺激性（肾上腺素的重酒石酸盐比其盐酸盐好）三、气雾剂的制备表面活性剂、分散剂：降低药物表面张力，有利于均匀分散，常用的品种：吸入时，常用吐温85，卵磷脂衍生物、油醇、乙醇；局部用时，可选矿物油、肉豆蔻异丙酯或吐温类三、气雾剂的制备乳剂型气雾剂1）给药途径如果是局部用药，采用乳剂型气雾剂较好：均匀、细腻、柔软只有少数可内用的泡沫型气雾剂三、气雾剂的制备2）乳剂型气雾剂的组成药物、抛射剂、表面活性剂、水性介质、非水性介质药物溶于介质中，抛射剂与油性介质混溶常用混合抛射剂，以减小密度差异3）类型抛射剂在内相：O/W，喷出物为泡沫抛射剂在外相：W/O，喷出物为雾状稳定的泡沫：泡沫保持时间较长快速破裂的泡沫：快速变成液膜三、气雾剂的制备4）添加剂的选用常用品种：非离子型，如吐温、司盘、脂肪酸酯类等，可单一也可混合其它添加剂：防腐剂、香料、柔软剂、润滑剂等三、气雾剂的制备（二）制备工艺1）工艺流程应避菌操作，各种用具、容器等须清洁、消毒容器、阀门系统的处理和装配药物配制与分装填充抛射剂质检包装成品三、气雾剂的制备2）容器、阀门系统的处理和装配玻璃瓶的搪塑：将玻璃瓶洗净、烘干，瓶颈以下粘上一层塑料液，干燥阀门系统的处理：塑料、尼龙制品，不锈钢弹簧（先碱煮），橡胶制品（最后干燥）：洗净，乙醇浸泡备用按阀门系统的构造进行装配三、气雾剂的制备3）药物处方配制和分装溶液型：药物、附加剂溶于潜溶剂，制成澄清溶液，分装混悬型：药物微粉化，与附加剂混匀，分装；或加入部分抛射剂混匀，分装乳剂型：药物、附加剂溶于介质，加表面活性剂制成乳剂，分装三、气雾剂的制备4）抛射剂的填充压灌法：先分装药液，安装阀门，固定；灌装针头插入阀门杆的膨胀室内，阀门杆向下移动，压装机与气雾剂阀门同时打开，液化抛射剂在压缩气体的较大压力下定量的进入耐压容器。特点：室温操作，设备简单，抛射剂损耗少；可快速分装；可用于含水气雾剂三、气雾剂的制备冷灌法：冷却药液，分装；灌装低温的液化抛射剂（或药液、抛射剂同时灌装）；安装阀门，扎紧特点：开口灌装，不影响阀门，抛射剂有损失；需低温设备；不适于乳剂或含水气雾剂三、气雾剂的制备四、气雾剂的质量评价四、气雾剂的质量评价（一）吸入型气雾剂的检查项目每瓶总揿次：≥每瓶表示总揿次泄漏率：年泄漏率3.5%每揿主药含量：标示量的80%-120%有效部位药物沉积量：≥标示的15%微生物限度：符合规定（二）吸入型气雾剂还应检查颗粒或雾滴大小：三相气雾剂的粒径应10µm以下，多数5µm以下；二相气雾剂雾滴大小也应控制泄漏和爆破检查四、气雾剂的质量评价（三）非吸入型气雾剂的检查项目与吸入型气雾剂基本相同无需检查有效部位药物沉积量一般不检查药物颗粒、雾滴大小四、气雾剂的质量评价五、喷雾剂与粉雾剂五、喷雾剂与粉雾剂（一）喷雾剂1.喷雾剂的定义、特点定义：系指不含抛射剂，借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂特点：局部应用为主，雾滴较粗，不是加压包装，制备方便，成本低物态：溶液、乳液、混悬液、凝胶液2.喷雾剂的装置两种类型：机械装置、电子装置两个部分：手动泵、容器标准配件：用螺纹口相互密封配合，有互换性，可组合出不同规格，可定制，选择余地大，应用方便给药途径：口腔、喉部、鼻腔、体表喷雾形式：喷雾、射流给药剂量：单剂量、多剂量物态：溶液、乳液、混悬液、凝胶等塑料瓶：不透明、白色、质轻、强度高、易携带玻璃瓶：透明、棕色、强度低安瓿：临用前打开，装上安瓿泵，即可喷雾给药五、喷雾剂与粉雾剂3.喷雾剂的处方设计溶液型：澄清的药液乳剂型：乳滴分散均匀混悬型：药物颗粒分散均匀，稳定凝胶型：喷射均匀，药物在用药部位滞留，释放速度适当五、喷雾剂与粉雾剂4.制备工艺制备工艺：配制与溶液剂基本相同，分装后，装手动泵注意事项：一般避菌操作；用具、容器须清洁、消毒；用于烧伤、创伤或溃疡时须无菌操作；用具、容器须清洁、灭菌5.质量控制特殊规定：烧伤、创伤或溃疡用喷雾剂要进行无菌检查五、喷雾剂与粉雾剂（二）粉雾剂1.粉雾剂的定义吸入粉雾剂：系指微粉化的药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂非吸入粉雾剂：系药物或与载体以胶囊或泡囊形式，采用特制的干粉给药装置，将雾化药物喷至腔道粘膜的制剂五、喷雾剂与粉雾剂2.粉雾剂的特点内容物为固体粉末没有抛射剂的环保问题、毒副作用、成本低不受定量阀门限制，可低、高剂量粉雾剂大多没有吸气与揿压同步问题五、喷雾剂与粉雾剂3.粉雾剂吸入装置的种类胶囊型：针刺破硬胶囊，吸气时药粉从孔中释出，或从分开的胶囊中释出泡囊型：药物分装与铝箔上的水泡眼中，使用时针刺破铝箔，吸气时药粉即可释出贮库型：将多个剂量药物分别装入同一装置中，用时只需旋转装置，单剂量的药物即可释出五、喷雾剂与粉雾剂粉末雾化器4.粉雾剂的处方设计载体：阻止药粉聚集；稀释剂的作用；改善药粉的流动性；粒径70-100µm常用载体：乳糖、木糖醇等其它附加剂：润滑剂、稳定剂等；也可不加附加剂（药物剂量较大，采用特殊装置）五、喷雾剂与粉雾剂5.粉雾剂的制备工艺原料微粉化与载体等添加剂混合抽样质检包装装入胶囊、泡囊或装置中成品6.质量控制吸入粉雾剂：10µm以下，大多数应在5µm以下非吸入粉雾剂：在30-150µm之间五、喷雾剂与粉雾剂That’sall!Thankyou!