HE4及ROMA用于卵巢癌全程管理-省肿瘤-雷旦生-20170623

1湖北省肿瘤医院.雷旦生2017.06HE4及ROMA与卵巢癌22ContentsPage目录页目录•卵巢癌的流行病学•卵巢癌的诊断现状•HE4与ROMA的临床意义•卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐3约20%女性会发生盆腔包块肿块或卵巢囊肿1，美国5-10%的患者接受卵巢肿块切除手术213-21%肿块为恶性肿瘤2女性疑似卵巢癌的比例非常高发病率为2.9-15.6/10万女性，平均发病率6.8/10万女性3发病率/100,000资料来源:Globocan2012database;(27):4159-61.2.CurtinJP.GynecolOncol.1994;55:S42-S463.Globocan2012database;卵巢癌的流行病学资料4美国疾病预防控制中心列举的卵巢癌高危人群中年以上女性卵巢癌家族史女性BRCA1或BRCA2基因突变（异常），或与Lynch综合症相关的女性有乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、或黑色素瘤病史的女性未曾生育或不孕女性有子宫内膜异位症的女性服用雌激素（不含黄体酮）10年以上的女性卵巢癌的高危人群5卵巢位置图盆腔深部导致不易发现早期疾病62014卵巢癌FIGO分期：I期--局限于卵巢或输卵管72014卵巢癌FIGO分期：II期--累及一侧或双侧卵巢或输卵管，伴有盆腔扩散（骨盆缘以下）或原发性腹膜癌82014卵巢癌FIGO分期：III期--累及卵巢或输卵管，或原发性腹膜癌，伴有细胞学或组织学确认的盆腔外腹膜扩散，和/或转移至腹膜后淋巴结92014卵巢癌FIGO分期：IV期--腹膜外的远处转移10诊断时分期患者生存率%%Clarke-Pearson,D.L.NEnglJMed2009;361:170-7.0102030405060708090100StageIStageIIStageIIIStageIV卵巢癌：“沉默的杀手”不明确症状导致多数卵巢癌发现时已属晚期，生存率低11WeiK.,etal.,ChinJCancerRes.2015Feb;27(1):38-43.卵巢癌中国不同年龄段发病率与死亡率1212ContentsPage目录页目录•卵巢癌的流行病学•卵巢癌的诊断现状•HE4与ROMA的临床意义•卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐13家族史CA-125经阴超声检查CT胸片胃肠功能评估血常规生化检查探查手术组织病理检查良性恶性盆腔肿块早期症状表现不明显或缺乏特异性卵巢癌诊断流程现存诊断流程难以作出正确诊断14诊断常用的两种方法：TVU（经阴道超声检测）CA125（HE4前的卵巢癌生物标志物的金标准）TVU不能对肿块的良恶性做出准确的判断TVU结果准确解释需要丰富的临床经验积累假阳性比例太高临床对良恶性肿瘤的鉴别存在困难BuysSS.,etal.,AmJObstetGynecol.2005Nov;193(5):1630-9.卵巢癌诊断面临的挑战：良恶性的鉴别诊断15NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.50%以上的上皮性卵巢癌早期并不表达CA125(早期敏感性低)31CA125在许多妇科良性疾病和其他系统恶性疾病中升高(特异性低)2约20-30%上皮性卵巢癌中不表达CA125(敏感性低)HE4与ROMA如何助力卵巢癌早诊早治？卵巢癌的生物标志物CA125：不完美的“金标准”1616ContentsPage目录页目录•卵巢癌的流行病学•卵巢癌的诊断现状•HE4与ROMA的临床意义•卵巢癌血清肿瘤标志物的指南推荐17人附睾蛋白4(HE4)生物学特点1,2在生殖系统和呼吸系统表达卵巢癌最常见升高的标志物无论疾病的早期还是晚期阶段，均出现mRNA和蛋白水平表达的升高对CA125有效补充1.BouchardDetal.LancetOncol2006;7,167–74.2.HellströmIetal.CancerRes.2003,63,3695–3700.卵巢癌的新型标志物18HE4在人附睾中发现1HE4在部分卵巢癌组织呈过表达2HE4证实为极具潜力的卵巢癌血清标志物319912003200719992003Fujirebio公司获得HE4专利首个HE4ELISA获欧盟CE批准研发出ROMA模型众多研究与出版文献对HE4的临床作用进行了验证20112003-至今术后HE4水平预测复发性卵巢癌的手术效果42008HE4用于卵巢癌监测通过FDA批准FDA批准ROMA2015HE4中国人群参考区间研究结果发表51.KirchhoffC.etal.BiolReprod.1991Aug;45(2):350-7.2.SchummerM.etal.Gene.1999Oct1;238(2):375-85.3.HellströmI.etal.,CancerRes.2003Jul1;63(13):3695-700.4.Sehoulietal.,ASCO20115.TianY,et.al.,JOvarianRes.2015Nov9;8(1):72.HE4里程碑19Ctrl=healthycontrols;Endo=endometriosis;EOC=endometrialovariancancerHuhtinen,K.etal.(2009).BrJCancer.100(8),1315-1319.HE4:子宫内膜异位症几乎不升高HE4:卵巢癌显著升高CA125:子宫内膜异位症轻微升高CA125:卵巢癌显著升高更好鉴别诊断子宫内膜异位症1、CA125在许多妇科良性疾病中升高(特异性低)20卵巢癌(n=129)HE4(-)CA125(-)HE4(-)CA125(+)HE4(+)CA125(+)HE4(+)CA125(-)Total9%(n=12)11%(n=14)71%(n=92)9%(n=11)CA125(+)CA125(+)HE4(+)82%(n=106)91%(n=117)Brownetal.(2008).DifferentialexpressionofCA125andanovelserumtumormarkerHE4inepithelialovariancancer,ASCO.MooreRGetal.GynecologicOncology2008,111,402–408AllardWJetal.ClinicalLaboratoryInternational2009,3,20-21与单一使用CA125相比，HE4可以使卵巢癌的检出率提高约10%联合检测可以发现更多卵巢癌并减少单独检测的漏诊率HE4140pmol,CA12535U/ml2、约20-30%上皮性卵巢癌中不表达CA125(敏感性低)21Montagnanaetal.(2009).JClinLabAnal.23(5),331-5.HE4可以更好检出I/II期卵巢癌HE4:分期较早卵巢癌的早期诊断CA125:对晚期卵巢癌有较好的临床意义3、50%EOC早期并不表达CA125(早期敏感性低)22HE4inpmol/LN0.0–70.070.1–140.0140.1–500.0500.1–1500.01500.0卵巢癌绝经前3912(30.8%)7(17.9%)13(33.3%)5(12.8%)2(5.1%)绝经后9710(10.3%)19(19.6%)34(35.1%)28(28.9%)6(6.2%)子宫内膜癌4918(36.7%)20(40.8%)9(18.4%)1(2.0%)1(2.0%)乳腺癌4722(46.8%)19(40.4%)5(10.6%)1(2.1%)0(0%)胃肠肿瘤4619(41.3%)20(43.5%)6(13.0%)1(2.2%)0(0%)肺癌235(21.7%)7(30.4%)10(43.5%)1(4.3%)0(0%)膀胱癌123(25.0%)4(33.3%)4(33.3%)1(8.3%)0(0%)《肿瘤标志物的临床意义——现状与未来的展望（第三版）》DataonfileatRocheHE4的临床研究结果HE4在卵巢癌高水平表达23分组N平均值参考范围(95%)第95百分位值第97.5百分位值4020145.8529.25–68.5064.9968.5040-4910247.8032.11–68.9666.3968.9650-5910454,1133.04–88.6784.3788.6760-6910859.9134.72–92.3581.9092.35≥7010377.5745.18–132.00117.80132.00总体61855.3031.82–105.1090.23105.10中国表观健康人群参考值略低于国外数据（140pmol/L）TianY,et.al.,JOvarianRes.2015Nov9;8(1):72.HE4的中国多中心临床研究结果表观健康人HE4值的分布24TianY,etc.JOvarianRes.2015Nov9;8(1):72.HE4水平与年龄相关HE4的临床研究结果中国表观健康人群诊断参考值25陈磊《中国民康医学》2015年11期以HE4≥75pmol/L，CA125≥35IU/ml作为诊断卵巢癌标准HE4单独检测的特异度和阳性预测值较高HE4+CA125联合检测可显著提高阴性预测值和诊断准确率HE4的临床意义提高阳性预测值，联合CA125有效提高阴性预测值26HE4的临床意义：与病理组织分型有关不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平a卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P0.05,P0.01b交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.05陈霞等.Labeledlmmunoassays&ClinMeal,201027卵巢癌、卵巢良性疾病及正常对照三组HE4浓度水平的比较未绝经组和经绝组中，与卵巢良性疾病组和健康对照组比较，P均0.01•卢仁泉等.《中华检验医学杂志》2009年第32卷第12期HE4的临床意义28GynecolOncol.2015Mar;136(3):562-6HE4(pmol/L)CA125(kU/L)CEA(ug/L)n中位数比率(%)中位数比率(%)中位数比率(%)卵巢恶性转移4068(51-106)4334(18-139)506.0(2-43)55上皮性卵巢癌147416(146-870)90468(157-1642)901.0(1.0-2.0)10HE4的临床意义鉴别诊断原发性卵巢癌与消化道肿瘤卵巢转移29-120.00%-100.00%-80.00%-60.00%-40.00%-20.00%0.00%20.00%12345678910111213141516171819202122232425EOCpatientswithsugericaltherapyHE4concentratechangerate卢仁泉等.《中国癌症杂志》2010年第20卷第9期•血清的HE4水平出现明显下降：21例，符合率为84%(21/25)，•HE4水平降低-20%左右：3例*•HE4呈现升高：1例HE4的临床意义反映卵巢癌手术的效果手术治疗的25例EOC,手术后病情基本缓解30与CA125比较，HE4判断更有效。ChenWT,etcal.AsianPacJCancerPrev,2014;15(1):10101-105.HE4的临床应用治疗疗效判断3189例卵巢癌(21例I-II期，68例III-IV期；手术治疗+化疗：58例铂类有效，31例铂类耐药)患者的Kaplan-Meier存活曲线提示：相比HE4低水平(500pM)患者，HE4高水平(≥500pM)患者的存活率降低相比HE4低水平女性59%的5年