第7章基团的保护

第七章官能团保护有机合成中，如果分子中有几个部位或官能团可能发生反应，而我们又只希望在某一部位或官能团上发生反应，比较直接的办法是采用选择性的反应条件和试剂。但是在复杂分子的合成中，许多情况下会找不到这样的直接条件，或选择性不好，于是必须采用另外的办法，将不希望发生反应的部位保护起来成为衍生物形式，待达到目的之后再恢复原来的官能团，这样的办法称为“保护基团”(ProtectingGroups)法。第一节概述一、可考虑应用保护基团的场合1.保护一些官能团后能达到反应希望的区域选择性；2.保护某些官能团后可以提高反应的立体选择性；3.基团保护之后有利于多种产物的分离；4.如在Grignard反应或Wittig反应中，羟基的存在不影响反应，但要消耗试剂，在试剂比较贵重时，采用保护基团的方法是一种经济的选择。1.保护基的供应来源，包括经济程度。这在工业原料制备上尤其重要。2.保护基团必须能容易地进行保护，而且保护效率要高。3.保护基的引入对化合物的结构论证不致增加过量的复杂性，例如保护中忌讳产生新的手性中心，象四氢吡喃(THP)和乙氧基乙醚(EE)都是产生手性的保护基。二、选择保护基时的注意事项4.保护以后的化合物要能承受得起以后进行的反应和后处理过程。5.保护以后的化合物对分离、纯化、各种层析技术要稳定。6.保护基团在高度专一的条件下能选择性、高效率地被除去。7.去保护过程的副产物和产物能容易被分离。第二节羟基的保护RCOCH2CH2OH+R'MgXRR'C-CH2CH2OHR'H+RCOCH2CH2OMgXH2ORCOCH2CH2OHRCOCH2CH2OR''R'MgXH3OR-C-CH2CH2OHOHR'OHHI,H2OR'OH①②③④NaR''XR-C-CH2CH2OR''+一、醇羟基的保护注：Tceoc---三氯乙氧羰基Tbeoc---三溴乙氧羰基Bn---苄基ThP---四氢吡喃基Py---吡啶1、形成醚类衍生物（1）甲醚Me3SiIROHMe2SO4NaOHROMeBF3/RSHROH或OCH3RMe3SiICH3IROSiMe3+H2OROHMe3SiOH+该方法的优点是：条件温和，保护基容易引入，且对酸、碱、氧化剂或还原剂都很稳定。甲基醚化试剂：MeI、(MeO)2SO2或MeOTf与相应的碱组成反应体系，但也有用CH2N2/硅胶进行O-H键的插入发应。甲基醚非常惰性，除去也相当不容易。常用TMSI/CH3ClorCH2Cl2orMeCN或者BBr3/CH2Cl2等。酚用甲基醚保护较多，也比较易于除去。（2）三甲基硅醚醇的三甲基硅醚对催化氢化、氧化、还原反应稳定，广泛用于保护糖、甾族类及其它醇的羟基。它的一个重要特色是可以在非常温和的条件下引入和脱去保护基，但因其对酸、碱都很敏感，只能在中性条件下使用。ROH+Me3SiCl(Me3SiNHSiMe3)ROSiMe3醇/H2OROH（3）苄醚苄基醚的应用很广，可以经受许多温和的氧化反应，如Swern,PCC,PDC,Dess-Martinperiodinate,Jones,NaIO4,Pb(OAc)4以及LiAlH4还原。苄基醚一般用PhCH2Br或PhCH2Cl与烷氧基负离子反应所得。如BnBr/NaH/cat.Bu4NI。另外，BnBr/Ag2O/DMF体系常被用于-羟基酯的保护。对易消除的-羟基酯可以用酸性条件。苄基醚在中性溶液中室温下它们能很快被催化氢解，常用钯催化氢解或者与金属钠在液氨(或醇)中脱保护。该方法广泛用于糖及核苷酸中醇羟基的保护。①②③④OOHOHOHHOH2CH2SO4/CH3OHPhCH2Cl/KOHHCl/H2O/AcOHPyOOHOOBzOHBzCl/PyH2[Pd-C]OHOH①②PhCH2OH2CPhCH2OPhCH2O89％OadeninOCH2PhNa/NH3_3PhCH3NH4ClOadeninOHOHHONNNNNH2①②adenin=6-氨基嘌呤（腺嘌呤）PhCH2OPhCH2O94%（4）三苯甲基醚OCH2OHOMeOHOHHOTrCl/Py1hOCH2OTrOMeOHOHHONHNOOOOROR'HOH2CNHNOOOOROR'TrOH2CTrCl/Py多羟基化合物中选择性地保护伯醇羟基易结晶，疏水，溶于许多非羟基的有机溶剂中。它对碱和其它亲核试剂稳定，但在酸性介质中不稳定。下列试剂经常用来除去三苯甲基保护基：80％的乙酸(在回流温度)，HCl/CHCl3和HBr(计算量)/AcOH在0℃，将三苯甲醇吸收在硅胶柱子上，几小时即可脱醚。OHCH2ClPh3CCl砒啶或OCH2OCPh3苄醚三苯甲醚H2/Pd-C催化氢解HOAcH2O,r.t.易水解OHNa/C2H5OH或叔丁基醚对强碱性条件稳定，但可以为烷基锂和Grignard试剂在较高温度下进攻破坏。它的制备一般用异丁烯在酸催化下于CH2Cl2中进行，替代试剂有ButO-C(=NH)CCl3/cat.BF3/CH2Cl2。（5）叔丁基醚叔丁基醚的除去要用中强度酸，包括Lewis酸，如HCOOH，无水CF3COOH，HBr-HOAc，4NHCl-dioxane以及FeCl3，TiCl4，TMSI等。2、缩醛和缩酮衍生物（1）四氢吡喃醚一元醇在TsOH存在下与二氢吡喃作用生成四氢吡喃醚。对碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化剂和酰化剂均稳定。缺点是：不能用于在酸性介质中进行反应。此外，若用于旋光性醇，由于引入了一个新的手性中心，将导致生成非对映异构体的混合物，分离困难，造成产率降低。然而它在室温条件下，即能进行催化水解。OHOTsOHEt2O,OO混合型缩醛结构H2O，H+OHOH+OROHOROH-H+OROCHCCH2OHHOCH2CC-COOH由合成CHCCH2OHO,TsOHOOCH2CCHEtMgBrTHFOOCH2CCMgBr1.CO22.H2O,H+HOCH2CC-COOH64%（2）缩醛和缩酮CH2OHCH-OHCH2OHCH3COCH3/HCH2OHCH-OCH2OCH3CH3CH3(CH2)14COOH干燥HClH2OCH2OCO(CH2)14CH3CH-OHCH2OHPhCHO/HOOOHHPhHCH3(CH2)14COCl,PyH2/PdCH2OHCHOCO(CH2)14CH3CH2OH①②①②丙酮或苯甲醛与顺式邻二醇形成缩醛或缩酮保护顺式邻二醇H2O/H+或Lewis酸下脱保护3、羧酸酯类衍生物OHOHAc2O/AcONa/AcOH60,2hoCOHOHOHOAc95%NH3/CH3OHorK3CO3/CH3OHOHOHOH乙酸酐或苯甲酰氯与伯、仲一元醇形成乙酸酯或苯甲酸酯保护伯、仲一元醇H2O/KHCO3条件下脱保护试剂保护基脱保护基条件备注苄氯三苯氯甲烷苄醚三苯甲醚H2O/H+r.t.H2/Pd-C保护伯醇二氢吡喃四氢吡喃醚H2O/H+保护一元醇丙酮缩醛、缩酮H2O/H+或Lewis酸保护顺式邻二醇苯甲醛乙酸酐乙酸酯H2O/KHCO3保护伯、仲一元醇苯甲酰氯苯甲酸酯二、酚羟基的保护表7-2酚羟基的保护与脱保护OO酚羟基保护基脱保护基的条件-OCH3浓H2SO4，室温；浓HCl，封管加热；HCl(HBr)乙酸水溶液，回流；HI回流；浓HNO3，CrO3，Ce(SO4)3，H2SO4；AlBr3，BCl3，BBr3，POCl3/ZnCl2；CH3MgI，MgI2，LiI/2,4,6-三甲基吡啶，回流；NaOMe/MeOH-DMSO，NaOH-OCH(CH3)2HBr,回流-OC(CH3)3HCl-CH3OH,60oC,CF3COOH室温-OCH2PhH2,Pd-C,HCl/AcOH,Na-C4H9OH-OCH2OCH3H2SO4/AcOH与酸水溶液回流-OCH2COPhZn-AcOH,室温-OSi(CH3)3H2O；含水甲醇，回流-OCOCH3碱的水溶液或碱的含水醇溶液,HCl,氨水或氨水的醇溶液-OCOPh碱的水溶液或碱的含水醇溶液,HCl-OCO2CH3碱的水溶液或碱的含水醇溶液-OCO2CH2CH3碱的水溶液或碱的含水醇溶液-OCO2CH2CCl3Zn-MeOH回流，Zn-AcOH搅拌1~3小时-SO2Ar碱的的水溶液或碱的醇溶液OHO+30minOThP酸的水溶液回流OH95％OH+ClSO2ArOSO2Ar碱的水溶液或碱的醇溶液OH例如：第三节羰基的保护一、缩醛（酮）类保护基团RR'OMeOROMeR'RR'OB10H14(MeO)3CH,MeOHTHF-H2OB10H1417examplex11examplex92%~97%84%~99%ROHOR'R'OHRRuCl3.3H2O(0.1mol%)R'OH,r.t.,10h30examples,45%~95%RORORR'InCl3(5mol%)RR'O32examplex84%~95%MeOH-H2O1.二甲基或二乙基缩醛和缩酮醛（酮）与醇或原甲酸酯在酸催化下反应得缩醛（酮）。对还原剂、氧化剂（中性、碱性）、格氏试剂很稳定。特点：只适用于醛或位阻小的酮。2.环状缩醛和缩酮乙二醇是最常用的羰基保护试剂催化剂：质子酸（TsOH;HCl;H2SO4）；Lewis酸特点：乙二醇适用于醛或位阻小的酮改进：更活泼的2-巯基乙醇、乙二硫醇硫代乙二醇可以与位阻稍大的酮反应OOCHOOOOOHO(CH2)2OHtoluene/reflux,1hTi4+mont91%OOOOOHO(CH2)2OHn-henane/reflux,1hTi4+mont87%RR'OMeOROMeR'(MeO)3CH,MeOH34examplex84%~98%InCl3(5mol%)CyclohexanerefluxRR'OO()nHO(CH2)nOHInCl3(5mol%)MeOROMeR'RR'OI2(10mol%),acetoner.t.5min9examplex93%~99%RR'OOROR'HO(CH2)2OH（asSolvent）I2(5mol%),r.t.16h19examplex30%~90%RR'OI2(10mol%),acetaner.t.5~45min,orreflux5min9examplex90%~99%OROR'OHOHOOOFeCl36H2O.环己烷,+OOCAN(1.2aq)10%aqMeOH,r.t.,10minCHO90%OCOCOOOHOCH2CH2OHTsOHH3OOCO58%RHOSRSHCeCl37H2O,NaI.MeCN/reflux3~5h5examples83%~93%R=aryl,alkyl,alkenylPhOCHO()5PhO()5SSHS(CH2)2SHNiCl26H2OCH2Cl2-MeOH,r.t./25min.82%二、形成烯醇醚和烯胺衍生物1、形成烯醇醚和硫代烯醚选择性保护α,β-不饱和酮（天然产物合成，如甾体类）OO+CH(OCH3)3HOH3COCH3IOO①②H3O①②OCOOMeCH(OEt)3/H2SO4/EtOHCOOMeEtO90%LiAlH4HCl/MeOH/H2OOCH2OH65%2、形成烯胺选择性保护α,β-不饱和酮烯胺在合成上应用很多，但作为酮的保护基仅限于甾体类化合物。OHOOHHNHNHOOHH/C6H6回流H2O/H+OHOOHH试剂保护基脱保护基条件备注醇原甲酸酯缩醛缩酮H2O/H+适用于醛、位阻小的酮乙二醇2-巯基乙醇乙二硫醇环状(硫代)缩醛和缩酮H2O/H+RaneyNi/丙酮或H2O/H+/HgCl2醛、位阻小的酮醛、位阻较大的酮原甲酸酯CH（OMe）3烯醇醚H2O/H+选择性保护α,β-不饱和酮（天然产物合成）环状仲胺烯胺H2O/H+酮（甾体类）第四节氨基的保护氨基易发生氧化、酰化、烃化等反应。1.转变成酰胺（与酰氯或酸酐）脱保护方法：用酸或碱性水解2.转变成氨基甲酸酯脱保护方法：催化氢解。;保护基试剂脱保护缩写结构式Tfac(F3CCO)2O,PyBa(OH)2,NaHCO3NH3/H2