药物设计学绪论

《药物设计学》DrugDesign张杰[e-mail]教学参考书目2007，徐文方2008，仇缀百2005，郭宗儒药物及基本属性•药物：用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、功能主治、用法用量的物质。•药物基本属性：安全性、有效性、质量可控性药物化学合成药物天然药物中草药生化药抗生素无机药物有机药物合成半合成药学在经济生活中的地位•人类对新的、高质量药品的需求不断增长，使医药产业一直以较高的速度发展。医药产业被称为“永远的朝阳产业”。世界药品销售总额年均增长10%050010001500200025003000350040001990年1992年1994年1997年2000年亿美元新药•在药物化学中，新药是指第一次用作药物的新的化学实体（NewChemicalEntity,NCE)，即新的药用化合物。这些药物以单方或复方制成各种制剂供临床应用。•TraditionaldrugdiscoveryForanewdrug10-12years15000-20000compounds300,000,000-500,000,000dollarsabundancesyntheticrandomscreeningthroughclassicalpharmacologyleadcompoundoptimizationPreclinicalPharmacologyPreclinicalSafetyMillionsofCompoundsScreenedIdeaDrug10-15YearsDiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII015510ClinicalPharmacology&Safety~100DiscoveryApproachesHighRiskProcess:10-15Years,$800MM+DrugDiscoveryandDevelopment药物发现的历史•药物发现的历史阶段：•（一）随机筛选阶段（19世纪末-20世纪30年代）：由动植物体中分离、纯化、鉴定活性天然产物：生物碱、苷类、激素、维生素。•1、罂粟——吗啡；2、颠茄——阿托品3、金鸡纳—奎宁•4、古柯叶—可卡因5、茶叶——咖啡因•（二）定向发掘阶段（1930-1960）：合成药物的大量涌现，内源性活性物质的确定，酶抑制剂的应用（黄金时期）。•1932白浪多息—磺胺—抗代谢原理—长效磺胺—（磺胺甲氧嗪）TMP。•1937青霉素的临床应用——半合成青霉素及头孢菌素•1944链霉素——庆大霉素；卡那霉素•1948金霉素——土霉素；四环素；强力霉素•1952红霉素——阿齐霉素；罗红霉素；地红霉素；麦迪霉素。•1962萘啶酸——吡哌酸；氟哌酸；氟嗪酸；氟啶酸－－－－。•(三）药物设计阶段（1960-）：•生命基础过程研究与内源性活性调节物质的发现——合理药物设计。•SAR——QSAR——3D-QSAR（计算机辅助药物设计）•1、ACE抑制剂类药物：卡托普利、依纳普利•2、HMG-CoA还原酶抑制剂：罗伐他汀、辛伐•他汀、普伐他汀。•3、质子抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑。药物研究与开发•药物研究与开发（DrugResearchandDevelopment,R&D)的起始点和主要组成部分，就是构建药物的化学结构。•药物分子设计（Moleculardrugdesign)通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体（NCE)。•——实现新药创制的主要途径和手段•合理药物设计（RationalDrugDesign)：基于生理病理知识基础上，以酶、受体、离子通道、核酸等为靶点，设计药物的化学结构。新药研发的一般过程•1、先导化合物的发掘•2、先导化合物的结构优化•4、药效学评价•3、安全性评价•4、质量控制•5、临床研究先导化合物的发现人类基因组学人类蛋白质组学药物的作用靶点天然组合化合物库合成组合化合物库分子多样性化合物库药物先导化合物高通量筛选•先导化合物的发现途径：•一、天然产物(Naturalproductsources)•1.植物来源•吗啡(morphine)（1806年从鸦片中发现、分离出吗啡，1925年吗啡的化学结构得以阐明，1952年吗啡全合成成功）;•青蒿素(artemisinine)（我国70年代初从黄花蒿中分离出抗疟有效成分,1983年青蒿素全合成成功，1988年新药上市作为药用）；•紫杉醇(taxol)(美国60年代初期从紫杉中提得,1993年紫杉醇新药上市作为药用，1994年紫杉醇全合成成功,在治疗卵巢癌方面具有很好疗效。)2．微生物来源：（1）抗生素类药物青霉素（1940年发现并分离得到纯品）（2）-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（Clavulanicacid)（3）羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂洛伐他丁（Lovastatin)辛伐他丁（Simvastatin)降血脂•3．内源性活性物质：与疾病相关酶系的底物、受体的配体等，是演化先导物的重要根据。•4.动物、海洋生物等体内的活性成分，以及矿物有效成分。鲨鱼：在自然界中是极少患恶性肿瘤的动物之一,其发病率为百万分之一。强致癌物质黄曲霉素B1注射到鲨鱼体内,不能诱发癌症.将黄曲霉素混入食物中长期给鲨鱼喂食，没有发现鲨鱼长出肿瘤.给鲨鱼接种癌细胞也不能诱发癌症.这提示鲨鱼体内具有独特的抗肿瘤机制.鲨鱼硫酸软骨素的发现.药物开发阶段体内外安全性评价细胞诱导突变试验LD50试验一般毒理学试验亚急性毒性试验长期毒性试验特殊毒性试验体内外活性评价细胞模型试验动物模型试验先导化合物的结构优化QSAR3D-QSAR我的饭菜被人下毒了！啊！^^^^药代动力学研究药物吸收药物分布药物代谢先导物优化方法•优化方法大都是经验性操作：通过化学操作和生物评价，发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。•此外，先导物的优化有时也出于专利保护的考虑。•优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。为达到上述目的，要变换先导化合物的化学结构，这种变换是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。先导物的优化策略•一般而言，优化策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达到的目标而定。•结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的化合物解体成小片分子，即设计剖裂物；•分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物，也可以将两个相同或不同活性的分子缀合在一起，形成孪生药物或拼合物。生物电子等排原理•利用一个电子等排体置换另一个电子等排体，是进行先导物优化和新药设计的方法之一。•Bioisostericreplacementisthesubstitutionofatomsorgroupsofatomsintheparentmoleculetoproducecompoundswithbroadlysimilarbiologicalpropertiestotheparentwithanattendantstructurediversity.化学电子等排体•生物电子等排体(bioisosterism)是由化学电子等排体(chemicalisosterism)演化而来。•化学电子等排体：1919年Langmuir首先提出。他发现一些电子结构类似的原子、基团、游离基和分子，具有相似的物化性质。如元素周期表中同一列的原子表现出性质上的相似性。化学电子等排体概念的关键是最外层电子的数目和排列必须相同，即指元素周期表中同一主族的元素。氢化物取代规则•1925年Grimm建立了一套氢化物取代规则(hydridedisplacementrules)，即周期表中C、N、O等原子每结合一个氢原子，即与下一列原子或基团形成电子等排体。•CNOFNeSiPSClAr•CHNHOHHFSiHPHSHHCl•CH2NH2OH2SiH2PH2SH2•CH3NH3SiH3PH3•CH4SiH4生物电子等排体•1951年药物化学家Friedman提出了生物电子等排体的概念。•生物电子等排体：指一组具有相似的理化性质可产生相似或相反生物活性的基团或分子。•一般而言，生物电子等排体是与同一受体部位相结合，或以相同的作用机理起作用。生物电子等排体原理•生物电子等排体原理：在具有生物活性的分子中，以一个电子等排体取代另一个，常导致具有与母体化合物类似或拮抗的生物活性。Me-toodrug•Ame-toodrugisacompoundthatisstructurallyverysimilartoalreadyknowndrugs,withonlyminorpharmacologicaldifferences.•将已知药物的化学结构作局部改变，具有相似的药理作用，药物结构不受专利的保护，使该类模仿药快速投放市场。•Discoveryofnovelbioisostericreplacementsforaknownclassofdrugcanprovidestructurallyuniqueandpatentableagents，permittingrapidentryintoatherapeuticmarket．NNHNHNHSCH3CH3SNNNNHNHNHSCH3CH3SNNNSOONH2NH2NH2NH2SN+NSO-ONHNHNSCH3CH3CH3甲硫米脲(metizmide)西米替丁(cimitidine)法莫替丁(famotidine)尼扎替丁(nizatidine)NNHSNOOCH3OCH3CH3CH3NNHSNOOCH3FFF奥美拉唑(omeprazole)兰索拉唑(lansoprazole)前药原理PrincipleofProdrug药物制剂：合理剂型结构改造：同源类似物药物前体改善药代学性质的方法：(一)前药的定义和分类前药(Prodrug)某些在体外无活性或活性较低的药物，在体内可经代谢转化成有活性或活性较大的药物而起治疗作用。原药或者母药（ParentDrug):该药物在体内转化后起作用的活性形式。分类载体联结前药：是指由一个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分连接的前药。载体原药体内经酶水解载体原药生物前体：指在体内酶的催化下通过除水解反应外的氧化、还原、磷酸化及脱羧反应等方法活化的前药。＋聚合物型前药：共价键联结，控释，缓释，靶向。生物前体的特点：不同类型的结构，结构变化较大。不能通过简单的水解反应除去载体得到其原药。(二)前药的作用1、改善药物的吸收性2、延长药物作用时间3、提高药物的选择性4、提高药物的稳定性5、提高药物的水溶性6、降低药物的刺激性7、消除药物的不良味觉8、发挥药物的配伍作用(三)前药设计方法应考虑的因素1、原药需要改善的性质2、原药活化的可能酶促反应3、原药作用部位和药物吸收分布方式4、原药的化学结构5、载体联结前药的载体水解后应无毒性药品质量控制化合物的结构确证紫外，红外，核磁，质谱，X－单晶衍射化合物的杂质含量测定仪器法：HPLC，LC-MS,GC-MS理化法：中和滴定，薄层色谱药物的稳定性研究光、湿、热、空气包装，室温留样紫外，红外，核磁，质谱，X－单晶衍射药物的质量标准有效期IRHPLCGC-MSLC-MSNMR新药临床研究Ⅲ期临床（多中心随机）有效性安全性300－1000例Ι期临床临床药理、药动人体安全性、剂量12－18例Ⅱ期临床（随机双盲法）有效性安全性推荐剂量100例Ⅳ期临床上市后监测罕见不良反应根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为以下两类：有机药物的化学结构与药效关系特异性结构药物（大多数）（StructurallyspecificDrug)活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相互作用有关非特异性结构药物（少数）（StructurallyNonspecificDrug)与化学结构关系较少，主要受理化性质影响如：全身吸入