药理学 第2版43[人工合成抗菌药]

第四十三章人工合成抗菌药喹诺酮类药物磺胺类药其他合成抗菌药第一节喹诺酮类药物掌握:共同作用,机制,应用,不良反应熟悉:各药特点第一节喹诺酮类药物喹诺酮类（quinolones)是含有4-喹诺酮母核的人工合成抗菌药发展简史第一代：萘啶酸，已淘汰（1962）第二代：吡哌酸（1973）第三代：诺氟沙星（1979）第四代：莫西沙星（1997）注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类诺氟沙星(norfloxacin)氟哌酸环丙沙星(ciprofloxacin)环丙氟哌酸氧氟沙星(ofloxacin)氟嗪酸左氧氟沙星(levofloxacin)可乐必妥、来立信洛美沙星(lomefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)多氟哌酸司氟沙星(sparfloxacin)发展简史第三代氟喹诺酮类第四代氟喹诺酮类莫西沙星(moxifloxacin)吉米沙星(gemifloxacin)加替沙星(gatifloxacin)发展简史氟喹诺酮类的共同抗菌特点1.抗菌谱广：G+、G-、绿脓杆菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体2.与其他抗菌药无交叉耐药3.口服易吸收4.不良反应少广谱杀菌药G-、G+、绿脓、结核、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌等[抗菌谱]抗菌机制1.抑制G-菌DNA回旋酶，阻碍DNA的复制氟喹诺酮类的共同特性2.抑制G+菌拓扑异构酶IV，阻碍DNA的复制形成正超螺旋（+）（-）DNA断裂（-）ABCD封闭负超螺旋（-）（-）1.与DNA回旋酶A亚基结合G-抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制，导致细菌死亡作用机制2.抑制拓扑异构酶IV－G+解环连1.基因突变—A亚基与药亲和力↓与其他抗菌药间无交叉耐药性[耐药性]本类间交叉耐药，原因2.外膜膜孔蛋白OmpF基因失活—膜通道关闭3.形成特殊的转运蛋白，将药物自菌体内泵出体内过程1.吸收：po好，可螯合二价、三价阳离子；2.分布：广，Vd大;可入骨、关节、前列腺3.代谢与排泄：原形肾排泄（多）氟喹诺酮类的共同特性环丙~、加替~、氧氟~和内酰胺类单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎（非特异性无效）铜绿假单孢菌尿道炎环丙沙星首选尿路感染、前列腺炎，淋病均有良好的效果[临床应用]1.泌尿生殖道感染:首选氟喹诺酮类的共同特性左氧氟~、莫西~、加替~+万古霉素耐青霉素的肺炎链球菌氟喹诺酮类替代大环内酯支原体、衣原体肺炎、军团菌病[临床应用]2.呼吸道感染志贺菌引起的急,慢性菌痢—首选沙门菌引起的胃肠炎(食物中毒)伤寒、副伤寒--氟喹诺酮、头孢曲松-首选[临床应用]3.肠道感染与伤寒脑膜炎奈瑟菌鼻咽部带菌者根除治疗氟喹诺酮类的共同特性伤寒伤寒表现：伤寒表现：持续高热持续高热伤寒病容伤寒病容玫瑰疹玫瑰疹肝脾肿大肝脾肿大相对缓脉相对缓脉Thomson’stheoriesontyphoid,amajorkiller,werederided.2.CNS兴奋(↓GABA与R的结合)兴奋、焦虑、烦躁、惊厥剂量大、+茶碱/NSAID时发生[不良反应]1.胃肠反应3.皮肤反应及光敏反应（司氟、氟罗、洛美沙星）氟喹诺酮类的共同特性4.软骨损害关节痛、关节水肿[不良反应]5.肝,肾功异常,跟腱炎,心脏,眼毒—可逆氟喹诺酮类的共同特性[禁忌与相互作用]儿童,孕乳妇,精神,癫痫病史者不用不与抗酸药,含金属离子药同服慎与茶碱,NSAID合用避免日光氟喹诺酮类的共同特性诺氟沙星（氟哌酸）敏感菌的肠道、泌尿生殖系感染外用治疗皮肤和眼部感染常用喹诺酮类药物厌氧菌差诱发跟腱炎,跟腱撕裂－老年人、运动员甚用环丙沙星(ciprofloxacin)Po,ivgtt应用广、体外抗菌活性最强对氨基苷类,三代头孢耐药者仍敏感－用于对其他抗菌药耐药的G-杆菌感染环丙沙星的抗菌谱结核,沙眼衣原体,部分厌氧菌痰液、脑脊液、尿液、胆汁浓度高用于全身感染氧氟沙星(ofloxacin)二线抗结核偶CNS兴奋,转氨酶↑诱发跟腱炎,跟腱撕裂常用喹诺酮类药物抗菌活性是氧氟沙星的2倍对MRSA,表葡球,链球菌强于环丙常用喹诺酮类药物左氧氟沙星（levofloxacin）各种急慢性,难治感染均有良效不良反应发生率最低洛美沙星(lomefloxacin)poF98%,t1/27h体内抗菌活性强氟罗沙星(fleroxacin)小鼠皮肤有光致癌作用－避免日光poF100%,t1/210h广谱,高效体内抗菌最强与布洛芬合用偶诱发痉挛常用喹诺酮类药物司氟沙星(sparfloxacin)对厌氧菌、支原体、衣原体优于环丙用于呼吸、泌尿、皮肤软组织感染骨髓炎、关节炎与布洛芬合用偶诱发痉挛常用喹诺酮类药物莫西沙星(moxifloxacin)F90%,Vd大,抗菌谱广、抗菌活性强不良反应少,几无光敏常用喹诺酮类药物抗菌谱广,抑制细菌DNA回旋酶—杀菌广泛用于泌尿生殖系、呼吸道、肠道、皮肤软组织感染可口服,分布广.与他药无交叉耐药不良反应?氟喹诺酮类特点???第二节磺胺类药抗菌药HR2NHR1NSO2对氨基苯磺酰胺最早用于治疗全身性感染的人工合成抗菌药•独特优点：1.对某些感染性疾病疗效好（流脑、鼠疫）2.使用方便、性质稳定、价格低廉3.磺胺增效剂出现，使磺胺类药物仍有市场用于肠道感染柳氮磺吡啶（SASP）分类：局部外用磺胺药po难吸收磺胺嘧啶银（SD-Ag）磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）Po易吸收用于全身性感染的磺胺药①短效类(t1/2＜10小时):磺胺异噁唑(SIZ)②中效类(t1/210～24小时)磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑（SMZ）③长效类(t1/2＞24小时):磺胺多辛（SDM）抗菌作用对多种G+和G-菌均有抑制作用但对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效抗菌机制抑制二氢叶酸合成酶，影响细菌叶酸代谢PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶+二氢喋啶对磺胺类敏感的细菌人及动物磺胺类×叶酸还原酶叶酸一碳基团嘌呤嘧啶磺胺类抗菌原理示意图二氢叶酸合成酶对氨苯甲酸1.人体细胞能直接利用外源性叶酸，不受影响2.PABA与二氢叶酸合成酶的亲和力较磺胺类强万倍，需采用首剂加倍3.脓液和坏死组织及普鲁卡因水解可产生PABA对抗抑菌作用，必须清创排毒方可应用，忌与普鲁卡因配伍使用4.但用易产生耐药，且为永久的，不可逆的通过抗菌机制，提示以下问题：耐药性机制：通过基因突变或质粒介导1.降低细菌对磺胺药物的通透性2.细菌合成过量的PABA3.产生低亲和性的二氢碟酸合成酶4.改变代谢途径、直接利用外源性叶酸同类有交叉耐药体内过程易吸收，血浆pr结合率25%～95%代谢:肝脏乙酰化排泄:肾以原形,乙酰化物,结合物三种形式排泄乙酰化物溶解度低，在酸性尿中易结晶1.泌尿系统损害机理：尿中浓度高,溶解度低，易结晶；表现：结晶尿、血尿、疼痛和尿闭不良反应①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多饮水，加速排泄③定期进行尿常规检查防治措施???3.血液系统反应G-6-PD缺乏易致溶血性贫血2.过敏反应:本类交叉过敏4.CNS反应:头晕、失眠，不应从事高空作业和驾驶5.其他：消化道反应;肝损,急性坏死注意:早产儿,新生儿,孕乳妇不应使用磺胺嘧啶(SD)•口服易吸收•蛋白结合率45%，分布广•易入胎盘及脑脊液中首选:用于流行行脑脊髓膜炎预防和治疗诺卡菌属---肺炎,脑炎,脑脓肿与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病二、常用的磺胺类药物磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）特点：1.pr结合率高，不治脑膜炎,可预防2.复方制剂：SMZ+TMP（复方新诺明）3.用于①敏感菌所致的尿路感染②肺炎球菌所致感染③细菌性痢疾柳氮磺吡啶（SASP）。特点：po→小肠远端和结肠分解:磺胺吡啶+5-氨基水杨酸盐抗菌抗炎免疫抑制治疗:急慢性溃疡性结肠炎、节段性回肠炎易恶心，呕吐,皮疹,药热,Wbc↓精子活力↓外用磺胺药磺胺米隆（SML）抗菌活性不受脓液和坏死组织中PABA影响适用于烧伤和创伤后大面积的创面感染局部刺激性强，有疼痛和烧灼感磺胺嘧啶银（SD-Ag）对绿脓杆菌作用强，用于预防和治疗二度或三度烧伤或烫伤的创面感染磺胺醋酰（SA）几乎无刺激性，穿透力强用于沙眼，结膜炎和角膜炎等第三节其他类合成抗菌药甲氧苄啶（TMP)•抗菌谱同SMZ－抑菌药•抗菌活性较SMZ强•与磺胺类抗生素合用有增效作用×TMP二氢叶酸还原酶对磺胺类敏感的药物对氨苯甲酸二氢叶酸四氢叶酸+二氢喋啶人及动物叶酸还原酶叶酸一碳基团活化型四氢叶酸前体嘌呤嘧啶一碳转移酶二氢叶酸合成酶甲氧苄啶抗菌作用磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？①↑抗菌活性②↑抗菌谱③延缓耐药性PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸还原酶+二氢喋啶磺胺类×一碳基团嘌呤嘧啶二氢叶酸合成酶×TMP硝基呋喃类和硝基咪唑类呋喃妥因(呋喃坦啶）对G+、G-作用强，绿脓杆菌无效用于治疗泌尿道感染不良反应：周围神经炎、肺损伤溶血性贫血.肾衰者禁用呋喃唑酮(痢特灵）口服不吸收，治疗肠炎和痢疾、胃溃疡用于:口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位感染甲硝唑（灭滴灵）1.抗厌氧菌:尤对脆弱类杆菌敏感Hp,伪膜性肠炎2.抗阿米巴：直接杀灭阿米巴大滋养体治疗急性阿米巴痢疾和肠外阿米巴最好甲硝唑3.抗滴虫4.抗贾第鞭毛虫目前最有效药物.成人250mg,儿童10~15mg,tid1.胃肠反应,口腔金属气味2.干扰乙醇代谢－用药期间和停药一周内禁用不良反应3.啮齿动物致癌、致突变－孕早期禁用4.头晕、肢体麻木－应停药甲硝唑Thanks