阿片类药物治疗癌痛现状及研究进展

主任医师硕士生导师肿瘤学博士东南大学医学院附属徐州医院／徐州市中心医院肿瘤内二科主任江苏省“333”人才,“六大高峰”人才,“卫生拔尖”人才学会任职：-中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副秘书长、常委-中国癌症康复与姑息治疗专业委员会淮海协作组主委-吴阶平基金会膳食与营养专委会副主委-中国抗癌协会康复会内科支持治疗专委会副主委-中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会常委-世界中医药联合会癌症姑息治疗研究专委会常务理事-中华医学生物免疫学会学术委员会委员-江苏省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会常委-江苏省生物治疗协会常务理事-徐州市抗癌协会常务理事肺癌专委会副主任委员-徐州市疼痛学会姑息医学专业委员会副主任委员、秘书长专家介绍—刘勇阿片类药物治疗癌痛的现状与进展东南大学医学院附属徐州医院徐州市中心医院肿瘤内科刘勇阿片类药物治疗癌痛的现状与进展•阿片类药物消耗现状及癌痛数据概述•临床常用的阿片类药物简介•阿片类药物研究进展•指南更新解读048101101441011081401612112532814154585486409608879711006127817480200400600800100012001400160018002011-2013,GPM项目1990,WHO三阶梯癌痛治疗2007,处方管理办法限量供应计划供应备案制按需供应从医用吗啡消耗量的增长来看，过去32年间，中国癌痛控制取得了长足发展。中国吗啡消耗量趋势图(kg)InternationalNarcoticsControlBoard(INCB)annualreport（1980-2014）00081199394959697982013国际麻管局最新数据：全球及亚洲阿片药物消耗排名（S-DDD）2016年中国阿片类药物估计需求量：芬太尼108kg、吗啡10360kg、羟考酮900kg国际麻管局最新数据：2016年阿片药物估计需求量2015年预估发病430万，死亡281万2015年中国癌症发病及死亡数据中国发病前五位的肿瘤分别是：肺癌（22.6%）、胃癌（15.6%）、肝癌（12.5%）、食管癌（12.3%）及乳腺癌（9.1%）中、日、美三国五年生存率分别为：36.0%、57.4%、64.0%全球最新癌症五年生存率国家癌症中心：2011年估计癌症存活者749万，5年患病率556/10万2016年中国癌症五年患病数据NCCN指南癌痛发病数据59％经治患者、64％晚期患者以及33%根治性治疗后患者经历疼痛超过1/3治疗后幸存者经历慢性疼痛新诊癌症患者癌症治疗期间患者晚期癌症患者临床治愈后患者新发癌症患者中约25％的患者有癌痛1治疗期间30%~50%的患者存在癌痛1，2晚期癌症患者中70%~90%的患者存在癌痛1,2临床治愈后疼痛持续发生比率为34%3我国恶性肿瘤患者有近80％的癌痛没有得到有效控制4！1.樊碧发,抗癌,需与治癌痛并重.家庭医药,2013,(2):32-33.2..CohenMZ,etal.CancerpainmanagementandtheJCAHO'spainstandards:aninstitutionalchallenge[J].JPainSymptomManage,2003,25(6):519-5273.王昆.癌痛治疗[J].肿瘤代谢与营养电子杂志,2016,03:183..4.王杰军.肿瘤姑息治疗的研究.中国医疗保险,2016,(3);57-59癌痛贯穿病程始终，近80%的恶性肿瘤患者被癌痛困扰•疼痛评估不足•知识缺乏•担心不良反应•担心耐受性•担心药物成瘾•担心法律限制•政府当局的过度管控•认为非阿片类药物与阿片类药物等效•不愿处方阿片类药物•认为吗啡在大众观念中是负面的•护士不愿意护理•医护人员对自己的知识水平过高的评估•缺乏专家JCO调查：医疗认知不足国内调查：医护因素为主中外癌痛管理障碍的医疗因素阿片类药物治疗癌痛的现状与进展•阿片类药物消耗现状及癌痛数据概述•临床常用的阿片类药物简介•阿片类药物研究进展•指南更新解读•尽管治疗癌痛的药物及非药物疗法多种多样，但是在所有的止痛治疗方法中，阿片类镇痛药物是癌痛治疗必不可少的药物•对中重度癌痛病人，阿片类镇痛药物具有无法取代的基石地位•对于慢性中重度非癌痛患者，阿片类药物也是主要治疗选择•吗啡、羟考酮、芬太尼是目前临床使用最广泛的强阿片药物•辅助镇痛药物及不良反应的预防与处置是镇痛方案的重要组成部分阿片类药物在癌痛治疗中的地位临床常用阿片类药物—吗啡第一代(1805年):吗啡单体,极不稳定，德国人Serturner提纯“Morpheus”第二代(1874年):醋酸吗啡,稳定性差第三代(1914年):酒石酸吗啡,稳定性较差第四代(1934年):盐酸吗啡,稳定性提高,但仍不够理想.盐酸吗啡缓释片,因阿片受体与盐酸吗啡结合力欠佳,导致疗效降低。第五代(1941年):硫酸吗啡，稳定性最高，代表药物硫酸吗啡缓释片,阿片受体与硫酸吗啡进行高亲和力结合,导致效果增强.对顽固性恶心、呕吐，吞咽困难或意识减退等不能口服的患者，还能直肠给药。服药后时间时间(h)血药浓度(ng/ml)吗啡即释片硫酸吗啡缓释片(美施康定®)即释吗啡清除半衰期：2.5小时达峰时间2-3小时美施康定®与即释吗啡血药浓度比较1Thirlwelletal,1989Thirlwelletal,1989临床常用阿片类药物—控缓释吗啡临床常用阿片类药物—羟考酮•羟考酮是一种半合成蒂巴因衍生物，强阿片药物，可与κ及μ受体结合，但与κ受体亲和力更强•口服用药吸收较充分，吸收几乎不受食物种类及胃肠道pH的影响和干扰•具有较高的口服生物利用度(50%-87%)，与其他阿片类药物相比，其口服生物利用度有明显优势,I相代谢CYP3A4•年龄及性别对羟考酮控释片的药效作用影响不大•口服即释剂消除半衰期3.2h，控释剂为4.5-8h，达峰时间分别为1.6h和2-3h临床常用阿片类药物—芬太尼贴剂•保罗－杨森博士于1959年首次合成，系哌啶衍生物•芬太尼贴剂是一种强阿片药物，纯μ受体激动剂，镇痛疗效约为吗啡100倍•具有分子量小、脂溶性高、蛋白结合率高（80-85%）以及较高的生物利用度(60-93%）,I相代谢CYP3A4•相比吗啡，不良反应更轻，尤其是便秘与呼吸抑制的发生率明显降低•消除半衰期约7h，达峰时间为8-12h，约10h起效，维持约72h•无法吞咽、恶性肠梗阻以及严重肝肾衰竭癌痛患者的首选癌痛的及早治疗原则•评估早期姑息治疗对于晚期癌症患者生活质量的影响•疼痛早期充分控制目的•改善患者生活质量，提高治疗满意度结论CamillaZimmermann,etal.Earlypalliativecareforpatientswithadvancedcancer:acluster-randomisedcontrolledtrial.Lancet2014V383:1721-30早期镇痛治疗的获益•早期积极姑息治疗组能显著降低严重疼痛的发生率•阻止癌痛演变为难治性神经病理性疼痛•增加强阿片类药物的使用*各组比较的P值均0.05阿片类药物治疗癌痛的现状与进展•阿片类药物消耗现状及癌痛数据概述•临床常用的阿片类药物简介•阿片类药物研究进展•指南更新解读阿片类药物研究进展—疼痛定义更新1979年定义：一种与实际或潜在组织损伤，或者与此类损伤描述有关的不愉快的感觉和情绪体验。疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的感觉、情绪、认知和社会性方面的痛苦体验。自我报告形式仅是表达痛苦的诸多行为中的一种方式，应整合各种行为的评估CancerPainincancerpatientsCulturalfactorsPreviousexperiencesBarrierstowardspaintherapyPsychologicalfactorsDemographicfactorsGeneticvariabilityforopioidefficacySideeffectsopioidsAnti-neoplastictreatmentGeneticvariabilityforpainperceptionChronicnon-malignantpainMagdiHanna,ZbigniewZylicz.CancerPain.Springer.IBSN978-0-85729-229-2癌痛：多因素相互作用的最终结果OpioidmetabolismandtransportBiologicalsystemsinteractingwithopioidsOpioidreceptorsFig.Severalmechanismsareinvolvedinopioidpharmacologyandmaybeinfluencedbygeneticvariability.Examplesofbiologicalmechanismsthatinteractwithopioidsareinflammation,nervetransmission,anddescendinginhibitingpainpathwaysMagdiHanna,ZbigniewZylicz.CancerPain.Springer.IBSN978-0-85729-229-2影响阿片类药物疗效的综合机制Genescoding:TransporterproteinsTranscriptionregulatorsReceptorsCytokinesIonchannels•药代动力学研究充分证实：CYP2D6对于可待因的代谢有决定性作用，白种人慢代谢者约占7%，中国人数据缺乏（1-5%）。其对曲马多、羟考酮及美沙酮也有影响，但曲马多可通过非阿片机制发挥镇痛作用•新近研究显示CYP3A4、CYP2B6影响美沙酮的药代动力学过程，从而影响疗效，而CYP2B6则影响了芬太尼的药代动力学过程•UGT2B7是催化M/M6G转化的关键酶，研究显示：UGT2B7,2号外显T802C突变导致了M/M6G转化能力下降，进而致吗啡疗效下降阿片类药物研究进展BrueraED,RussellKPetac.CancerPain:AssessmentandManagement..CambridgeUniversityPress.IBSN978-0-521-87927-9•阿片药物镇痛作用受其他生物系统的调节，COMT是重要的中枢神经系统递质儿茶酚胺类的降解酶。COMT基因rs4860SNP导致缬氨酸（Val）被蛋氨酸（Met）替换，Met/Met基因型较其他基因型脑啡肽下降3-4倍•临床研究显示血清M及M6G浓度与疗效相关性小，而药物动力学因素更重要，OPRM1基因是编码Mu受体的关键基因，已有报道其1号外显A118G多态性（rs1799971SNP）改变了受体功能导致阿片药物疗效下降，携带rs1799971SNP者需要两倍剂量达到镇痛疗效KatzJ,RosenbloomBN.ThegoldenanniversaryofMelzackandWall’sgatecontroltheoryofpain:celebrating50yearsofpainresearchandmanagement.PainResManag2015;20:285–6.PasternakGW.Opioidsandtheirreceptors:arewethereyet?Neuropharmacology2014;76:198–203.阿片类药物研究进展A羟考酮滴定步骤简单，可以更快完成滴定、在更短的滴定周期内完成滴定B羟考酮缓释片组1h、4h内、24h的疼痛缓解率、滴定周期、镇痛起效时间均显著优于吗啡即释片组C主要的不良反应，如便秘、恶心呕吐等发生率更少，依从性更好新型阿片类药物滴定方式刘勇,宋正波,、王杰军，等.羟考酮缓释片和吗啡即释片在中重度癌痛滴定中疗效及安全性比较的Ｍeta分析[J].临床肿瘤学杂志,2016,21(7):585-592.盐酸羟考酮缓释片治疗癌痛不同滴定方案的