血液系统药 11.11.28

作用于血液及造血器官的药物凝血过程内源性凝血系统外源性凝血系统凝血因子：12个(Ⅰ-ⅩⅢ)，前激肽释放酶（Pre-K），激肽释放酶（Ka），高分子量激肽原（HMWK），血小板磷脂（PL或PF3）Ⅰfibrinogen纤维蛋白原ⅡProthrombin凝血酶原ⅢTissuethromboplastin组织凝血活素ⅣCa2+钙离子Ⅴproaccelerin加速因子ⅦProconvertin转化因子ⅧAntihemophilicglobulin抗血友病球蛋白ⅨChristmasfactor克里斯马斯因子ⅩStuartfactor斯图尔特因子ⅪPlasmathromboplastincompnent血浆凝血活素前质ⅫHagemanfactor接触因子ⅩⅢFibrinstabilizingfactor纤维蛋白稳定因子PL血小板磷脂肝素heparin〔来源和化学〕存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，呈强酸性，带有大量阴电荷，与其抗凝作用有关。分子量5～30kDa，平均约12kDa。〔体内过程〕高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。一、抗凝血药〔药理作用〕1.抗凝作用特点：1）直接抗凝血药2）体内、体外均有强大抗凝作用3）作用迅速4）静脉注射，口服无效机制：肝素的生物活性依赖于AT-Ⅲ•AT-Ⅲ是丝氨酸蛋白酶的抑制剂，作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa，形成稳定的复合物，使因子失去活性。•肝素与AT-Ⅲ结合后，使其构形改变，活性部位充分暴露，与上述凝血因子的反应速度提高1000倍。2.降血脂作用释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。3.抗炎作用抑制炎性细胞和炎性介质的活动。4.抗血管内膜增生5.抑制血小板聚集〔应用〕1.血栓栓塞性疾病2.各种原因所致的DIC（弥散性血管内凝血）早期应用，防止大量凝血因子消耗引起继发性出血及重要脏器功能损伤。3.心梗、脑梗、心血管手术及外周静脉术后血栓的防治；4.体外抗凝心导管手术，血液透析等。〔不良反应〕1.自发性出血老年妇女、肾衰者易发生；严重出血的特效解救药：鱼精蛋白。2.血小板减少症避免与抗血小板药合用3.长期应用可导致骨质疏松，短期脱发，偶有过敏。4.禁用于出血素质、肝肾功能低下、严重高血压患者。低分子量肝素LMWHlow-molecular-weightheparins为普通肝素中的低分子组分，分子量低于6.5kDa。作用特性：1)选择性对抗凝血因子Ⅹa活性，对其他因子影响小，对血小板的影响小。2）抗凝血作用强。肝素通过AT-Ⅲ灭活因子Ⅱ、ⅨaⅩa时，必须同时与AT-Ⅲ及因子结合；低分子量肝素灭活Ⅹa时，只需与AT-Ⅲ结合即可。2)抗Ⅹa活性的t1/2长，i.v.约12h，皮下注射约24h，生物利用度大；3)出血并发症较少见，一般无需监测抗凝活性。不良反应：出血，血小板减少，过敏。过量解救药：鱼精蛋白。常用制剂：依诺肝素enoxaparin替地肝素tedelparin弗西肝素fraxiparin香豆素类coumarins华法林warfarin双香豆素dicoumarol醋硝香豆素acenocoumarol〔体内过程〕华法林：口服吸收完全，99%以上和血浆蛋白结合，t1/240h。双香豆素：口服吸收缓慢，不规则，几乎全部与血浆蛋白结合。〔作用机制〕拮抗VitK的作用。•肝脏合成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前体物质必须在氢醌型VK存在下，经羧化酶作用，使谷氨酸的残基羧化，上述凝血因子才能活化。•羧化反应后，氢醌型VK转变为环氧型VK，环氧型VK再经环氧还原酶作用，还原成氢醌型VK，继续参与羧化反应。•双香豆素类药物抑制肝脏环氧还原酶，阻止Vit.K的环氧型转变为氢醌型，打断了Vit.K的再利用，影响凝血因子的活化，产生抗凝血作用。•对已经具有活性的凝血因子无作用，需待血液中活化的凝血因子消耗后方显效－显效慢•停药后凝血因子的恢复正常水平需时间－作用持续时间长。〔药理作用特点〕1）间接抗凝血药2）体外无抗凝作用3）起效慢，作用时间长4）口服〔应用〕1.防治血栓栓塞性疾病2.与抗血小板药合用，减少术后血栓的发病率〔不良反应〕1.自发性出血用Vk治疗，同时输新鲜血。2.皮肤和软组织坏死3.致畸影响胎儿骨骼发育4.胃肠道反应；肝脏损害〔药物相互作用〕1.增强其作用：1)口服大量广谱抗生素，抑制肠道细菌，使VitK生成减少2)肝脏疾病引起凝血因子减少3)保泰松与血浆蛋白结合率高，将香豆素置换出来，游离型增多；2.减弱其作用:肝药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英、利福平等），加速香豆素的代谢。枸橼酸钠－－体外抗凝剂其酸根与Ca2+形成一种难以解离的可溶性络合物，降低血中Ca2+，使凝血过程受阻。输血时作为抗凝剂，2.5%枸橼酸钠10ml放入100ml血中。二、抗血小板药（一）抑制血小板代谢药1.环氧酶抑制药阿斯匹林aspirin2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药利多格雷ridogrel，匹可托安picotamide3.磷酸二酯酶抑制药双嘧达莫dipyridamole（潘生丁persantin）使cAMP↑，PGI2↑，TXA2合成↓阿司匹林Aspirin(acetylsalicylicacid）作用机制：可逆性的使环氧酶乙酰化，从而使血栓素A2合成减少，抑制血栓的形成。不同的剂量产生不同的作用。小剂量抑制血栓形成，大剂量促进血栓形成。AbalancebetweenTXA2releasedfromplateletsandPGI2releasedfromvesselwallappearstocontrolintravascularthrombusformation.Aspirin临床应用：低剂量(40-150mg/d)用于抑制血栓形成预防心绞痛的发作。不良反应：阿司匹林哮喘胃出血（二）阻碍ADP介导的血小板活化药物噻氯匹定ticlopidine抑制ADP诱导的-颗粒分泌，选择性及特异性干扰ADP介导的血小板活化，不可逆的抑制血小板聚集和粘附。主要用于脑中风、心梗及外周血管栓塞性疾病的复发。不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。氯吡格雷clopidogrel（三）凝血酶抑制药阿加曲斑argatroban阻碍纤维蛋白原的裂解和凝块形成，抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌作用，最终抑制纤维蛋白交联并促使溶解。安全范围窄。过量无对抗剂。水蛭素hirudin直接与凝血酶的催化点和阴离子外位点结合，抑制其活性。（四）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药血小板膜表面的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体（GPⅡb/Ⅲa受体）的配体有纤溶酶原、血管性血友病因子和内皮诱导因子。血小板之间借助这些配体联结，形成聚集。GPⅡb/Ⅲa受体阻断药阻碍血小板同上述配体联结，从而抑制血小板聚集。GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体：阿昔单抗（abciximab，c7E3Fab，ReoPro）非肽类GPⅡb/Ⅲa受体拮抗药：lamifiban、tirofiban、口服的xemilofiban、fradafiban、sibrafiban等。抑制血小板聚集作用强，不良反应少。试用于急性心梗、溶栓、不稳定型心绞痛和血管成形术后再梗死的治疗，效果较好。三、纤维蛋白溶解药fibrinolytics使纤溶酶原→纤溶酶→降解纤维蛋白和纤维蛋白原→限制血栓增大和溶解血栓，也称血栓溶解药（thrombolytics）。SK+纤溶酶原SK-纤溶酶原复合物构型改变有活性SK-纤溶酶原复合物UK激活血中纤维蛋白表面的纤溶酶原纤溶酶作用机制临床应用：治疗血栓栓塞性疾病。iv.治疗A、V内新鲜血栓形成和栓塞，冠脉注射可使阻塞的冠脉再通，用于心梗早期治疗。不良反应：选择性差，呈全身纤溶状态。出血，用对羧基苄胺对抗，也有药热、皮疹等过敏反应。禁用于出血性疾病、新近创伤、消化道溃疡、严重高血压者。链激酶streptokinase间接抗凝血药组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）选择性的作用于血栓中的纤维蛋白，激活内源性纤溶酶原→纤溶酶。溶栓作用强，对血栓具有选择性，作用出现迅速，再灌注率高，出血并发症也少，不良反应小。尿激酶urokinase直接抗凝药，可直接激活纤溶酶原转变为纤溶酶，选择性较差。应用、禁忌同链激酶，无抗原性，不引起过敏反应，可用于对链激酶过敏者。