结缔组织病和风湿性疾病

第九篇结缔组织病和风湿性疾病第三章系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)内科教研室课时安排：2节教学课型：理论课教学目的要求：掌握:掌握SLE的临床表现、诊断标准和鉴别诊断及其防治措施熟悉:熟悉SLE的免疫学检查教学重点与教学难点重点:SLE的临床表现、诊断标准难点:SLE的免疫学检查及发病机制教学方法：课堂讲授、结合临床病案讨论教学手段：多媒体教学讲授主要内容概述病因发病机制病理临床表现实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断治疗SLE是表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病SLE患者血清具有以抗核抗体为主的多种自身抗体以病情缓解和急性发作交替为特点SLE好发于20～40岁的育龄女性概述确切病因未明，与多种因素有关1.遗传：部分患者亲属中SLE的发病率高易感基因：如HLA-II类的DR2，DR3频率异常，并与自身抗体种类和症状有关；DR4减少SLE与狼疮肾炎的易感性等病因2.环境因素：日光、紫外线、药物、微生物病原体等3.雌激素：发病在更年期前女性多，男:女=1:9发病机制易感者紫外线病原体免疫耐受性减弱Th免疫异常T细胞和NK细胞功能失调，B细胞持续活化多种致病性自身抗体致病性免疫复合物血细胞和组织损伤病理主要病理改变为炎症反应和血管异常中小血管:免疫复合物沉积,抗体直接侵袭管壁炎症和坏死，继发组织缺血和功能障碍受损器官的特征性改变(1)苏木紫小体(2)“洋葱皮样”病变临床表现1、全身症状：发热、疲倦、体重下降等2、皮肤黏膜：80％患者在病程中出现皮疹颊部蝶形红斑，最具特征性盘状红斑指掌部或甲周红斑蝶形红斑掌部红斑网状青斑雷诺现象光过敏网状青斑口腔无痛性溃疡脱发雷诺现象与SLE相关的特殊皮肤类型：①亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)皮疹广泛，位于暴露部位，病变浅表，呈对称性,有时可形成疱状或大疱状，愈合不留瘢痕②深层脂膜炎型较少见，累及真皮深层及皮下脂肪层,不累及表皮，表现为皮下结节3、浆膜炎：胸腔积液、心包积液4、肌肉骨骼关节痛、红肿，股骨头坏死肌痛，肌炎5、狼疮肾炎（lupusnephritis,LN)约75％患者有LN的临床表现，尿异常、氮质血症、肾性高血压、尿毒症表现为慢性肾炎型、肾病综合征型，偶可为急进性肾炎型6、心血管心包炎，心肌损害，心瓣膜病，周围血管病变可有气促、心前区不适、心律失常，心力衰竭7、肺35%患者有双侧中小量胸腔积液狼疮性肺炎，肺间质性病变，肺动脉高压8、神经系统神经精神狼疮（NP）提示SLE病情活动病变累及脑表现头痛、呕吐、偏瘫、癫痫、意识障碍;幻觉、妄想、猜疑等精神障碍症状脊髓、周围神经均可受累9、消化系统消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关约30%患者有食欲不振、腹痛、呕吐、腹泻、腹水等约40％患者血清转氨酶升高，少数并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻10、血液系统贫血：见于60%的活动期SLE，10%为AIHA，Coombs试验阳性白细胞减少：40%患者，抗中性粒细胞胞浆抗体可能阳性血小板减少：20%患者，抗血小板抗体阳性轻～中度淋巴结肿大：20%患者，病理示淋巴组织反应性增生，少数为坏死性淋巴结炎脾大：15%患者抗磷脂综合征(APS)临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，血清抗磷脂抗体阳性APS出现在SLE者为继发性APS干燥综合征（SS）SS主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫性炎症，分为原发性和继发性约30%的SLE患者有继发性SS，表现为口、眼干燥，腮腺肿大，抗SSA（+），抗SSB（+）实验室和其他检查血常规异常尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指标异常：白蛋白，球蛋白，严重肾损害者尿素氮，肌酐血沉增快（一）抗核抗体谱1.抗核抗体（ANA）ANA是筛选结缔组织病的主要试验,见于几乎所有的SLE患者，特异性低2.抗dsDNA抗体：诊断SLE的标记抗体之一多出现在SLE的活动期自身抗体ANA（+）均质型ANA（+）斑点型3.ENA抗体（1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99％，敏感性25％。阳性不代表疾病活动性（2）抗RNP抗体：阳性率40％（3）抗SSA(Ro)抗体：往往出现在SCLE、SLE合并干燥综合征及新生儿红斑狼疮的母亲（4）抗SSB(La)抗体：其临床意义与抗SSA抗体相同（5）抗rRNP抗体：阳性说明病情活动，提示有NP狼疮或其他重要内脏的损害（二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、梅毒血清试验假阳性等（三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞抗体，Coombs试验阳性，抗血小板相关抗体抗神经原抗体多见于NP狼疮（四）其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体p–ANCA补体常用的有总补体（CH50）、C3、C4的检测C3下降是SLE活动的指标之一C4低下除表示SLE活动性外，尚可能是SLE易感性（C4缺乏）的表现一、狼疮带试验：用免疫荧光法检测皮肤的真皮和表皮交界处有否免疫球蛋白（Ig）沉积带SLE的阳性率约为50%，狼疮带试验代表SLE活动性狼疮带试验阳性病理检查二、肾活检病理对狼疮肾炎的诊断、治疗和预后估计均有价值LN的免疫病理表现X线及影像学检查X线平片、MRI、CT有助于早期发现器官损害超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断多浆膜腔积液1.颧部红斑(Malarrash)2.盘状红斑(Discoidrash)3.光过敏(Photosensitivity)4.口腔溃疡(Oralulcers)5.关节炎(Arthritis)6.浆膜炎(Serositis)7.肾病变(Renaldisorder)8.神经系统病变(Neurologicdisorder)9.血液系统异常(Hematologicdisorder)10.免疫学异常(Immunologicdisorder)(与1982年诊断标准的区别是此项中将狼疮细胞阳性改为APL阳性)11.抗核抗体阳性(Positiveantinuclearantibodies)如果11项中有≥4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。其特异性为85％，敏感性为95%SLE分类标准(美国风湿学会1997年修订）诊断标准SLE病情的判断疾病的活动性常用SLE疾病活动指数（SLEDAI）进行评估疾病的严重性依据受累器官的部位和程度，伴心、脑、肾等主要脏器受累，发生AIHA或血小板减少伴出血倾向时表明病变严重鉴别诊断需与各种皮炎、癫痫病、精神病、特发性血小板减少性紫癜、原发性肾小球肾炎、药物性狼疮、类风湿关节炎及其他结缔组织病等进行鉴别治疗早期诊断、早期治疗，个体化治疗治疗原则：疾病活动且病情重的患者，予强有力的药物控制，病情缓解后，则接受维持性治疗处理难控制的病例,抢救SLE危重症处理或防治药物副作用心理治疗，使患者对疾病建立乐观情绪急性活动期要卧床休息避免诱发因素和刺激药物，阳光曝晒和紫外线照射注意避孕，防治感染1.一般治疗2.糖皮质激素（glucocorticoid,GC）根据病情以及对激素的反应行个体化使用对不甚严重病例，泼尼松每日1mg/kg，晨起顿服，至4～8周后逐渐减量，每1～2周减10％，减至每日0.5mg/kg，减量应更慢，再维持量。激素冲击疗法：用于急性暴发性危重SLE，甲泼尼龙l000mg/d，连用3天接着用泼尼松不良反应：如向心性肥胖、血糖升高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等，应密切监测大剂量激素联用免疫抑制剂治疗4～12周，激素在病情允许情况下，宜尽快减小剂量3.免疫抑制剂较严重的SLE，应用大剂量激素联合免疫抑制剂，更好地控制SLE活动，减少SLE暴发，减少激素应监测免疫抑制剂的副作用（1）环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）CTX冲击疗法，每次剂量10～16mg／kg，每2～4周1次，6次后，改为每3个月1次，至活动静止后1年副作用:胃肠道反应、脱发、肝损害及骨髓抑制等，当血白细胞3×109／L时，暂停使用（2）硫唑嘌呤（azathioprine）疗效不及CTX好，适用于中等严重病例，脏器功能恶化缓慢者，剂量每日口服2mg／kg（3）环孢素（cyclosporin）大剂量激素联合免疫抑制剂使用4～12周，病情仍不改善，应加用环孢素，每日5mg／kg，分2次服，3个月后渐减量，维持治疗，注意肝、肾损害（4）麦考酚吗乙酯(MMF)可与激素，或其他免疫抑制剂同时应用（5）羟氯喹(hydroxychloroquine)对皮疹、关节痛及轻型患者有效，久服可能对视力有影响（6）雷公藤总甙(tripterygiumGlycosides)有一定疗效，不良反应较大，如对性腺的毒性IVIG静脉注射适用于某些病情严重而体质极度衰弱者或（和）并发严重感染者每日0.4g/kg，静脉滴注，连用3～5天4.大剂量免疫球蛋白轻型：以皮损和(或)关节痛为主，可选用羟氯喹(或氯喹)，辅以非甾体抗炎药。无效应尽早服用激素，每日泼尼松0.5mg/kg一般型：有发热、皮损、关节痛及浆膜炎，并有轻度蛋白尿者，泼尼松，每日0.5mg～1mg/kg药物治疗方案重型：伴心、脑、肾等脏器受累，发生溶贫或血小板减少伴出血倾向时，泼尼松每日1mg／kg或甲泼尼龙冲击疗法，同时免疫抑制剂治疗。缓解期：每日晨服泼尼松7.5mgSLE与妊娠SLE具备下列条件者能够安全妊娠没有中枢神经系统、肾或心脏损害停用免疫抑制剂3月以上，仅小剂量泼尼松维持，病情缓解半年以上密切监测非缓解期SLE易流产、早产或死胎妊娠可诱发SLE活动，特别在妊娠早期和产后6周有习惯性流产病史或抗磷脂抗体阳性者，妊娠时应服低剂量阿司匹林（50mg/d）激素通过胎盘时被灭活（但地塞米松和倍他米松例外），不会对胎儿有害，妊娠时及产后一个月内均可按病情需要给予激素治疗产后避免哺乳多系统受累临床表现有无重要脏器功能损害轻合并感染？慢性损害评估是否诊断SLE是否存在病情活动活动性评估自身免疫证据重4～6周后评估是否有效大剂量GC大剂量GC+CTX4～12周后评估是否有效对症治疗避免免疫抑制保护脏器功能避免免疫抑制是是是是否否否GC减量+CTXGC减量使用其他免疫抑制剂对症治疗抗疟药NSAID小剂量GCSLE诊断治疗思路否预后生存率5年约85%，10年约75%，20年约68%有下述者预后差①血肌酐已升高；②高血压；③心肌损害伴心功能不全；④严重NP狼疮死亡原因死于SLE本身病变者约占半数。最常见的是肾衰竭、脑损害和心力衰竭。死于SIE并发症者亦约占半数，主要是感染复习思考题1、如何理解美国风湿病学会SLE的分类标准？2、SLE有哪些特殊临床表现？3、SLE的治疗包括哪些？4、SLE患者怎样才能安全妊娠？5、哪些因素影响SLE的预后？