药物晶型培训

技术研发中心药物晶型培训张悦2011年12月药物晶型培训一、晶体学基础知识晶体的概念晶体的特征及共性晶胞及晶系二、药物晶型药物多晶型药物晶型的表征方法结晶问题讨论药物晶型培训晶体学的意义1914年劳厄发现晶体的X射线衍射诺贝尔物理学奖1915年威康·劳伦斯·布拉格用X射线分析晶体结构威廉·亨利·布拉格用X射线分析晶体结构晶胞及晶系诺贝尔物理学奖1937年汤姆逊和戴维森发现电子在晶体中的衍射现象诺贝尔物理学奖1946年斯坦利制出酶和病素蛋白质纯结晶诺思罗普制出酶和病素蛋白质纯结晶萨姆纳发现酶结晶诺贝尔化学奖1991年德然纳液晶及聚合物诺贝尔物理学奖2011年舍特曼准晶诺贝尔化学奖药物晶型培训一、晶体学基础知识晶体的概念晶体的特征及共性晶胞及晶系药物晶型培训1、晶体的概念Asolidmaterialwhoseconstituentatoms,moleculesorionsarearrangedinanorderlyrepeatingpatternextendinginallthreespatialdimensions.即是内部质点（原子、离子或分子）在三维空间呈周期性重复排列的固体对称性和周期性药物晶型培训2.格子及相关概念格子构造：质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。a.结点：空间格子中的点，是晶体结构中的相当点，只具有几何意义b.行列：结点在直线上的排列c.面网：结点在平面上的分布d.平行六面体：空间格子可以划出一个最小重复单元药物晶型培训晶体的另一概念：是具有格子构造的固体。药物晶型培训3.固体的分类：晶体和非晶体（无定形）准晶体？以色列科学家丹尼尔-舍特曼DanielShechtman因发现准晶体而获得2011年诺贝尔化学奖。药物晶型培训准晶1984年底，D.Shechtman等人宣布，他们在急冷凝固的AlMn合金中发现了具有五重旋转对称但并无平移周期性的合金像，在晶体学及相关的学术界引起了很大的震动。不久，这种无平移同期性但有位置序的晶体就被称为准晶体。有关准晶体的组成与结构规律尚未完全阐明，它的发现在理论上已对经典晶体学产生很大冲击，以致国际晶体学联合会最近建议把晶体定义为衍射图谱呈现明确图案的固体（anysolidhavinganessentiallydiscretediffractiondiagram）来代替原先的微观空间呈现周期性结构的定义。准晶是一种介于晶体和非晶体之间的固体。准晶具有完全有序的结构，然而又不具有晶体所应有的平移对称性，因而可以具有晶体所不允许的宏观对称性。一种介于晶体和非晶体之间的固体药物晶型培训一、晶体学基础知识晶体的概念晶体的特征及共性晶胞及晶系药物晶型培训4、晶体的特征•1.规则的几何外形•2.固定的熔点•3.各向异性•晶体的性质随着方向的不同而产生差异药物晶型培训5.晶体的共性•1.长程有序：晶体内部原子在至少在微米级范围内的规则排列。•玻璃：短程有序、长程无序•2.均一性：晶体内部各个部分的宏观性质是相同的。结晶均一性和统计均一性非晶体、液体、气体•3.各向异性：晶体中不同的方向上具有不同的物理性质。•蓝晶石（二硬石）、云母、蛭石•4.对称性：晶体的理想外形和晶体内部结构都具有特定的对称性。•晶体极重要的性质，是晶体分类的基础药物晶型培训5.晶体的共性•5.自限性：晶体具有自发地形成封闭几何多面体的特性。•6.解理性：晶体具有沿某些确定方位的晶面劈裂的性质。•7.最小内能与稳定性：在相同热力学条件下，晶体与同种物质非晶体固态液态气体相比，其内能最小。•8.晶体面角守恒定律：同种物质的晶体，其对应晶面间的角度守恒。药物晶型培训一、晶体学基础知识晶体的概念晶体的特征及共性晶胞及晶系药物晶型培训6.晶胞及相关概念晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学-结构特征的平行六面体单元。单位晶胞：其中既能够保持晶体结构的对称性而体积又最小者晶胞参数：三组棱长a、b、c及棱间交角α、β、γ来表征药物晶型培训7.晶体的对称晶体是具有对称性的。特点：a.格子构造在三维空间周期重复的体现，所有的晶体都具有对称性b.晶体的对称是有限的（晶体对称定律），晶体的对称受格子构造规律的限制c.晶体的对称不仅具有几何意义，也包含更丰富的意义，如光学、力学、电学等药物晶型培训7.晶体的对称对称要素和对称操作a.对称面(P)b.对称轴(Ln)L1L2L3L4L6晶体对称定律：晶体中不可能出现五次或者高于六次的对称轴晶体的对称和分子对称的差别？c.对称中心（C）d.旋转反伸轴：旋转+反伸e.旋转反映轴：旋转+反映药物晶型培训7.晶体的对称对称型：结晶多面体中，全部对称要素的组合，也成点群。“群论”药物晶型培训8.晶系及相关概念晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学-结构特征的平行六面体单元。单位晶胞：其中既能够保持晶体结构的对称性而体积又最小者晶胞参数：三组棱长a、b、c及棱间交角α、β、γ来表征,共有七大晶系药物晶型培训七大晶系特征晶系棱长棱角晶胞参数个数三斜a≠b≠cα≠β≠γ6个晶胞参数a,b,c,α,β和γ单斜a≠b≠cα=γ=90°,β≠90°4个晶胞参数a,b,c和β正交a≠b≠cα=β=γ=90°3个晶胞参数a,b和c三方a=b=cα=β=γ≠90°2个晶胞参数a和α四方a=b≠cα=β=γ=90°2个晶胞参数a和c六方a=b≠cα=β=90°,γ=120°2个晶胞参数a和c立方（等轴）a=b=cα=β=γ=90°1个晶胞参数a药物晶型培训二、药物晶型药物多晶型药物晶型的表征方法结晶问题讨论药物晶型培训1.药物多晶型•Polymorphism(多晶型现象)•Theabilityofasolidmaterialtoexistinmorethanoneformorcrystalstructure.•Polymorphs(多晶型)•1.Solidphase•2.Samechemicalcomposition•3.Differnetmoleculararrangements药物晶型培训•生活中的多晶型现象•金刚石和石墨•问题：同一种物质含有不同个数的结晶水，如二水合物与三水合物，他们是多晶型吗？药物晶型培训无定形药物晶型药物游离碱、游离酸中性化合物多晶型现象共晶水合物晶型固体药物的分类无水合物晶型溶剂合物晶型盐药物晶型培训•晶型研究的重要性•1.物理和化学稳定性（Stability）•2.溶解性、溶出率和生物利用度（Bioavailability）•3.工艺可开发性（Processability）•FDA指南•“Polymorphicformsofadrugsubstancecanhavedifferentchemicalandphysicalproperties,includingmeltingpoint,chemicalreactivity,apparentsolubility,dissolutionrate,opticalandmechanicalproperties,vaporpressure,anddensity….Thus,polymorphismcanaffectthequality,safety,andefficacyofthedrugproduct.”药物晶型培训•申请专利保护的重要性•InnovativeDrugCompanies:awaytoextendthelifeofitsintellectualpropertyright•GenericDrugCompanies:awaytoenterthegameearly•Preparetoentergenericmarketwithoutunduedelay•EnjoyindependentlyprotectableIPright药物晶型培训二、药物晶型药物多晶型药物晶型的表征方法结晶问题讨论药物晶型培训常用固态表征方法SpectroscopyssNMR,IR,Raman,TerahertzMicroscopySEM,Optical,AFM,ScatteringX-ray,LaserThermalanalysisDSC,TGA,DMA,DEAPhysio-MechanicalanalysisBulkdensity,Solubility,SurfaceareaComputerModelingQuantum,DFT,MD/MC药物晶型培训•ssNMR（固态核磁）•能做什么？•定性：API和制剂中API的晶型（含无定型）、构想、溶剂化、水合、成盐歧化、稳定性•定量：量化定性问题。如：多晶型混合物的定量•分子间相互作用：如无定型药物的分子水平分散药物晶型培训•具体应用：•原料药固态存在形式定性分析指纹谱比对•原料药溶剂合物和残留溶剂的区别•多固态共存体系的定量分析•药物无定型分散体系分子水平分散的确认•药物共晶的确认共晶：由常温下是固态的两种或两种以上的分子组成的分子晶体。药物晶型培训•1.什么核种的谱：13C19F15N31P•2.化学位移：每个峰代表一种原子核所处化学环境•3.多维谱：相关代表原子核间有关系药物晶型培训•ssNMR应用举例：定性：如何区别是残留溶剂还是溶剂化合物？•1.自由的残留溶剂和进入晶格的溶剂化学位移有差异•2.自由的残留溶剂和进入晶格的溶剂运动状态有差异•3.溶剂化合物和非溶剂化合物结构有差异药物晶型培训•ssNMR应用举例：定量：标准曲线法药物晶型培训•ssNMR总结：•1.ssNMR方法复杂，但在某些问题上具有不可替代的作用。•2.定性和定量研究，API和其它相互作用的研究•3.定性实验要简化图谱，一般使用边带压制技术•4.定量实验必须满足定量条件•5.高分辨率二维相关技术结合弛豫时间测量，是研究药物分散、共晶、溶剂合物的有力手段药物晶型培训•X-ray•实验原理•Bragg’slaw:nλ=2dsinθ药物晶型培训•粉晶衍射•横坐标：2θ•纵坐标：衍射强度，以最强峰为100，面网间距d或者面网•单晶衍射•四圆单晶衍射仪：一束单色X射线照射晶体，计算机控制，调节晶体的取向，使某一面网达到满足布拉格方程产生衍射的位置，用计数器驻点记录衍射方向和强度。可以得到晶胞参数，确定空间群，求解原子坐标，计算键长键角等数据。药物晶型培训•择优取向的问题：•晶习（结晶习惯）•避免针状和片状晶体药物晶型培训二、药物晶型药物多晶型药物晶型的表征方法结晶问题讨论药物晶型培训1.晶体形成的方式a.由液相变成固相:从熔体中结晶：金属冷却到熔点以下结晶成金属晶体；从溶液中结晶：降低温度；溶剂蒸发；化学反应生成不容物b.由气相变成固相:雪花c.由固相再结晶成固相:晶型转变：高温石英573oC低温石英固溶体分解药物晶型培训2.晶核的形成和晶体生长a介质达到过饱和、过冷阶段b成核阶段c生长阶段：层生长理论和螺旋生长理论药物晶型培训形成溶液达到过饱和晶体成核晶体增长产品分离选用什么溶剂去除杂质？优化产率？用什么方法达到过饱和？加入晶种？何时加入？加入多少？晶种大小选用什么溶剂去除杂质？优化产率？如何避免性质变化？避免溶剂包容？结晶工艺大致流程A3-5种正溶剂和3-5种反溶剂B控制过饱和度最为关键药物晶型培训•溶解度及测定方法•溶解度：在指定温度下，溶液处于饱和状态下，溶质溶解在溶剂中的量。•影响因素：温度、溶剂、杂质、PH等•测定方法：•1.平衡浓度法（HPLC）•2.溶剂烘干称重法•3.仪器测定：红外、紫外、浑浊仪等药物晶型培训•过饱和度及测定方法•过饱和度（ΔC）：在指定温度下溶液中溶质的实际浓度与溶解度之间的差值或者差值与溶解度的比值•ΔC=C-C*orΔC=(C-C*)/C*•C:实际浓度；C*:溶解度•过饱和度测量方法：•1.浓度法（HPLC）•2.仪器测定：红外、紫外、浑浊仪、密度计等药物晶型培训•常用结晶方法•冷却结晶法•加入反溶剂法•蒸发结晶法•反应结晶法药物晶型培训•何时加入晶种？•找到加晶种点是实现可控制结晶的重要一步•通