2010年中华内分泌学会青岛会议精要

基于肠促胰岛激素的治疗:如何影响糖尿病管理？HelenaW.RodbardMDFACPMACEPastPresident,AmericanAssociationforClinicalEndocrinologistsPastPresident,AmericanCollegeofEndocrinologyCo-Chair,AACEDiabetesAlgorithmCommittee-20092全球246380+55%全球糖尿病患者分布及增长趋势2007：2025：增长：非洲地中海东部及中东地区欧洲北美中南美东南亚西太平洋地区20-79岁,2007与2025年(百万)SOURCE:DIABETESATLASTHIRDEDTIONINTERNATIONALDIABETESFFDERATION,200632型糖尿病的发生发展*相对活性葡萄糖–10–5051015202530-10-5051015202530餐后血糖空腹血糖胰岛素水平NGT→胰岛素→IGT/IFG→2型糖尿病抵抗胰岛素抵抗—肝脏和外周β细胞功能距离糖尿病诊断的时间(年)NGT=正常葡萄糖耐量;IGT=i糖耐量异常;IFG=空腹血糖受损.FerranniniE.65thADAinWashington,DC,2006.;Ramlo-Halstedetal.PrimCare.1999;26:771–789.4HbA1C、FPG和PPG的治疗目标标准正常值AACE目标ADA目标FPG(mg/dL)10011090–130PPG(mg/dL)140140180HbA1C(%)4–6≤6.57*5HbA1C6.5%(AACE)7%(ADA)血压130/80mmHg血脂LDLHDL甘油三酯100or70mg/dLifCVD40mg/dL(男性)50mg/dL(女性)150mg/dl血栓前状态阿司匹林治疗吸烟戒断糖尿病管理目标6FPG与PPG都会导致HbA1C水平升高餐后高血糖空腹高血糖HbA1C糖尿病并发症DelPratoS.IntJObesRelatMetabDisord.2002;26:S9–S17.RiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676–686.1990;13:676–686.DiabetesCare,Vol.13,1990:676–686.高血糖正常血糖血糖mg/dL24小时血糖HbA1C7MonnierLetal.DiabetesCare.2003;26:881–885.HbA1C（%）按照HbA1C水平划分的FPG与PPG对高血糖的影响影响度,%0204060801007.37.3–8.48.5–9.29.3–10.210.2餐后血糖空腹血糖82型糖尿病的药物治疗9口服降糖药的主要作用靶点胰岛素抵抗二甲双胍胰岛素分泌磺脲类胰岛素抵抗TZDs胰腺肝脏肝脏肌肉，脂肪DPP-4抑制剂胰岛素分泌葡萄糖摄取胰高糖素葡萄糖生成胰腺肌肉，脂肪肌肉，肝脏肠促胰岛激素GLP-1GIP10肝糖输出过多格列奈类胰岛素抵抗胰岛素缺乏DPP-4抑制剂二甲双胍TZDSUAGIs小肠葡萄糖吸收每种药物不同的糖尿病病理生理靶点TZD:噻唑烷二酮类.AGI:α糖苷酶抑制剂.SU:磺酰脲类.DPP-4:二肽基肽酶-411AACE/ACE糖尿病治疗流程•根据初始HbA1C水平分层处理•经常检测HbA1C•如果未达标则进行强化治疗•使用几种不同作用机制的药物联合治疗•使低血糖和体重增加的风险最小化12单药治疗2-3个月2-3Mos.2-3Mos.两种药物联合治疗MET+GLP-1或DPP4或TZDSU或Glinide两种药物联合治疗2-3个月2-3Mos.三种药物联合治疗MET+GLP-1或DPP4+TZDGlinideorSUMET+GLP-1或DPP4+TZDGLP-1或DPP4+SUTZD无症状未用药正在治疗胰岛素±其他药物)有症状胰岛素±其他药物)胰岛素±其他药物)三种药物联合治疗Adaptedandmodifiedfrom:HelenaW.Rodbard,PaulJellinger,etal.EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540–559或DPP4±SUTZDGLP-1或DPP4±TZDMET+GLP-1或DPP4TZDGlinide或SUTZD+GLP-1或DPP4MET+AGIMETDPP4GLP-1TZDAGI2-3个月2-3个月胰岛素±其他药物)2-3个月AGIα糖苷酶抑制剂DPP4DPP-4抑制剂GLP-1肠促胰素类似物Met二甲双胍SU磺脲类药物TZD噻唑烷类HbA1C6.5–7.5%HbA1C7.5–9.0%HbA1C9.0%AACE糖尿病血糖控制治疗流程改变生活方式HbA1C目标≤6.5%13单药治疗2-3个月两种药物联合治疗三种药物联合治疗Adaptedandmodifiedfrom:HelenaW.Rodbard,PaulJellinger,etal.EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540–559或DPP4TZDGlinide或SUTZD+GLP-1或DPP4MET+AGIMETDPP4GLP-1TZDAGI2-3个月胰岛素±其他药物)2-3个月HbA1C6.5–7.5%AACE糖尿病血糖控制治疗流程改变生活方式HbA1C目标≤6.5%MET+GLP-1或DPP4+TZDGlinideorSU14MET+GLP-1或DPP4或TZDSU或Glinide两种药物联合治疗2-3个月三种药物联合治疗MET+GLP-1或DPP4+TZDGLP-1或DPP4+SUTZD胰岛素±其他药物)Adaptedandmodifiedfrom:HelenaW.Rodbard,PaulJellinger,etal.EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540–559个月HbA1C7.5–9.0%AACE糖尿病血糖控制治疗流程改变生活方式HbA1C目标≤6.5%15无症状未用药正在治疗胰岛素±其他药物)有症状胰岛素±其他药物)Adaptedandmodifiedfrom:HelenaW.Rodbard,PaulJellinger,etal.EndocrinePractice,2009Sept/Oct;15(6):540–559或DPP4±SUTZDGLP-1或DPP4±TZDAGIα糖苷酶抑制剂DPP4DPP-4抑制剂GLP-1肠促胰素类似物Met二甲双胍SU磺脲类药物TZD噻唑烷类HbA1C9.0%AACE糖尿病血糖控制治疗流程改变生活方式HbA1C目标≤6.5%双药或三药联合治疗16ALGORITHMFORGLYCEMICCONTROLINTYPE2DIABETESModifiedandadaptedfrom:RodbardHW,JellingerPS,etal.StatementbyanAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists/AmericanCollegeofEndocrinologyConsensusPanelonType2DiabetesMellitus:AnAlgorithmforGlycemicControl.EndocrinePractice2009Sept/Oct;15(6):540–559.药物注射用药物二甲双胍DPP-4抑制剂GLP-1激动剂(肠促胰素类似物)磺脲类药物噻唑烷类(TZD)a－糖苷酶抑制剂(AGI)GLP-1激动剂(肠促胰素类似物)胰岛素普兰林肽效益降低餐后血糖(PPG)轻度中度中度至显著中度轻度中度中度至显著中度至显著中度至显著降低空腹血糖(FPG)中度轻度轻度中度中度－轻度中度至显著_非酒精性脂肪肝(NAFLD)轻度－轻度轻度中度－轻度__风险低血糖___中度___中度至严重_胃肠道反应中度_中度__中度中度_中度肾功能不全时使用风险严重减小剂量中度中度轻度_中度中度未知肝功能衰竭时禁忌或致乳酸酸中毒倾向严重__中度中度____心衰/水肿有心衰时应注意___轻/中度__无除非与TZD合用_3,4级心衰时禁忌_体重增加有利于减轻体重_有利于减轻体重轻度中度_有利于体重增加轻至中度有利于减轻体重骨折____Moderate____药物相互作用___中度_____18正常生理与糖尿病的病理生理19血糖胰岛素与胰高糖素正常的血糖稳态–空腹葡萄糖输出葡萄糖摄取胰高血糖素(α细胞)胰岛素(β细胞)胰腺肝脏肌肉脂肪组织空腹↓PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.KahnCR,SaltielAR.In:KahnCRetal,eds.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.2005:145–168.20血糖胰岛素与胰高糖素调节正常的血糖稳态–餐后葡萄糖输出葡萄糖摄取胰高血糖素(α细胞)胰岛素(β细胞)胰腺肝脏肌肉脂肪组织餐后PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.KahnCR,SaltielAR.In:KahnCRetal,eds.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.2005:145–168.21肝脏葡萄糖输出胰岛素抵抗葡萄糖摄取胰高血糖素(α细胞)胰岛素(β细胞)胰腺肝脏高血糖胰岛细胞功能障碍2型糖尿病的主要病理生理缺陷KahnCR,SaltielAR.Joslin’sDiabetesMellitus.14thed.2005:145–168.DelPratoS,MarchettiP.HormMetabRes.2004;36:775–781.PorteDJr,KahnSE.ClinInvestMed.1995;18:247–254.肌肉脂肪组织22时间，分胰岛素,mU/L806040200180601200肠促胰岛激素在正常人和2型糖尿病患者中的效应正常人(n=8)2型糖尿病(n=14)时间,分胰岛素,mU/L806040200180601200口服糖负荷静脉(IV)胰岛素输注肠促胰岛激效应肠促胰岛激素效应在2型糖尿病人中消失NauckMetal.Diabetologia.1986;29:46–52.24基于肠促胰岛激素的治疗DPP-4抑制剂25胃肠道血糖肝糖生成肠促胰岛激素与血糖稳态肠促胰岛激素活性GLP-1和GIP食物葡萄糖浓度依赖来自α细胞的胰高血糖素(GLP-1)胰腺葡萄糖浓度依赖来自β细胞的胰岛素(GLP-1和GIP)β细胞α细胞外周组织葡萄糖摄取1.KiefferTJ,HabenerJF.EndocrRev.1999;20:876–913.2.AhrénB.CurrDiabRep.2003;2:365–372.3.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929–2940.4.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18:430–441.26胃肠道血糖肝糖生成肠促胰岛激素与血糖稳态肠促胰岛激素活性GLP-1和GIP食物葡萄糖浓度依赖来自α细胞的胰高血糖素(GLP-1)胰腺葡萄糖浓度依赖来自β细胞的胰岛素(GLP-1和GIP