食品毒理学第十章__免疫毒性

第十章化学毒物的免疫毒性天花发病过程7天3天5天概述免疫（定义）免疫是指机体免疫系统识别自身与异己物质，并通过免疫应答排除抗原性异物，以维持机体生理平衡的功能。免疫细胞对病原体或肿瘤细胞的适当应答，使之清除，执行免疫防御功能。不同的化学毒物会影响免疫系统，导致免疫细胞的不适当应答:如应答过高，会致过敏性疾病；如应答过低，易致严重的感染，对自身组织发生应答，导致的自身免疫病，会对机体有害。化学物对免疫系统的作用具有双向性，同一化学物可在不同条件下分别表现为对机体的免疫抑制或过敏。第一节机体免疫系统及免疫功能免疫系统是指体内担负免疫功能的组织结构，是机体免疫应答的物质基础。免疫组织和器官免疫细胞免疫活性分子组成免疫系统免疫器官免疫组织免疫细胞免疫分子中枢外周粘膜相关淋巴组织T淋巴细胞自然杀伤细胞单核吞噬细胞细胞因子抗体补体B淋巴细胞骨髓胸腺脾淋巴结免疫系统功能的生理和病理表现功能功能正常功能过高功能过低免疫防御抗感染或防御其他抗原异物入侵变态反应：如药物过敏免疫缺陷病：如艾滋病自我稳定清除衰老、死亡和损伤的细胞自身免疫病免疫监视消灭突变细胞肿瘤形成1、免疫应答（immuneresponse）免疫细胞选择性识别抗原分子，并对相应抗原产生一系列反应的过程，进而活化、增殖、分化（或失去活化潜能），将抗原破坏、清除的过程。免疫应答是免疫功能的基本形式。一、免疫应答的类型及作用2、免疫应答过程从抗原激活淋巴细胞到清除抗原的全过程即为免疫应答。分为感应阶段、增值分化阶段和效应阶段。(１)感应阶段主要是处理和识别抗原的过程，多在淋巴器官内进行。(2)增殖分化阶段被抗原激活的T细胞和B细胞转化为淋巴母细胞，继而发生一系列的分裂增殖和分化，结果产生两类细胞。免疫应答过程增殖分化阶段产生两类细胞：一类是效应细胞，它是失去分裂能力的终未细胞（endcell），具快速清除抗原的能力；一类是记忆细胞，感染病毒或接种疫苗后可使体内产生大量记忆细胞。（３）效应阶段效应细胞或抗体经淋巴管道或血液循环流至全身各部位，至病灶附近清除抗原。3、免疫应答类型固有性免疫应答适应性免疫应答分类固有免疫迅速防御体液细胞补体急性期蛋白(AP)黏膜分泌液肥大细胞NK细胞吞噬细胞裂解裂解，阻止进入启动应答杀伤被感染细胞，肿瘤细胞吞噬、消化异物，病原体皮肤、粘膜的物理阻挡作用急性期蛋白（AP）在应激刺激下所产生变化的蛋白,由于细菌、病毒、或寄生虫等感染，机械刺激或温度创伤，局部缺血性坏死或恶性增生等原因引起机体一系列的早期、高度复杂反应的产物。适应性免疫体液免疫(B细胞介导）细胞免疫（T细胞介导）抗体TsCTL（Tc）Th裂解中和感染力，阻止进入负反馈调节免疫应答杀伤病毒感染细胞、肿瘤细胞正反馈调节各种免疫细胞功能免疫应答的类型及特点类型自然免疫（非特异）获得性免疫（特异）参与成分作用特点1、皮肤黏膜（理/化）2、肥大C、吞噬C、NK3、分子（补体）1、T细胞（细胞免疫）2、B细胞（体液免疫）3、记忆细胞1、快。早期~96H不经克隆扩增分化2、非特异性①识别②反应--炎症3、无免疫记忆1、迟。96H~T、B经克隆扩增分化2、特异性①识别TCR、BCR、MHC②效应Th1、CTL、Ab3、免疫记忆二、免疫细胞免疫细胞：所有参与免疫应答和与免疫应答有关的细胞，统称为免疫细胞。分类：1、淋巴细胞：T细胞、B细胞、K细胞、NK细胞。2、辅助细胞：单核细胞和巨噬细胞3、其他细胞：粒细胞。造血干细胞（骨髓）胸腺T淋巴细胞B淋巴细胞转移到淋巴器官中随血液流动发育发育转移到淋巴器官中在抗原刺激下，不断增殖和分化效应T淋巴细胞浆细胞骨髓效应T淋巴细胞：在抗原刺激下，T细胞经过多次分裂增殖，形成效应性T细胞．效应性T细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。1、B淋巴细胞哺乳类动物B细胞的分化过程可分为五个阶段：祖B细胞（胎肝的造血细胞岛）、前B细胞、不成熟B细胞（在骨髓中进行）、成熟B细胞、浆细胞（在外周免疫器官中进行）。B细胞的细胞膜表面带有免疫球蛋白（膜免疫球蛋白，mIg）浆细胞也可以分泌免疫球蛋白(Ig)。B淋巴细胞B细胞是在鸟类的法氏囊、哺乳类和人类的骨髓内分化发育成熟的。免疫细胞B淋巴细胞效应B淋巴细胞分泌抗体抗体作用方式2、T淋巴细胞T淋巴细胞是在胸腺中分化成熟的淋巴细胞，故称胸腺依赖性淋巴细胞，是淋巴细胞中数量最多、功能最复杂的一类细胞。Ｔ淋巴细胞膜表面具有多种膜抗原成分,中际上用CD—分化抗原来命名。Ｔ淋巴细胞表面还有多种表面抗原，即Ｔ细胞抗原受体（TCR）、促有丝分裂素受体、白细胞介素受体（IL-R）、及粘附分子受体等。TCR是Ｔ淋巴细胞识别外来抗原并与之结合的特异受体，而且外来抗原只有与自身的MHC抗原结合后，才能被Ｔ淋巴细胞识别。T细胞表达的TCR是双肽链分子，按肽链编码基因不同，分为TCRαβ及TCRγδ两类。T细胞特异性免疫应答主要是由αβ+T细胞完成的；而γδ+T细胞执行的是固有免疫功能。根据T细胞表面标志及功能，可将其分为：辅助性Ｔ细胞；抑制性Ｔ细胞；细胞毒性T细胞。①辅助性Ｔ细胞（helpercell,Th细胞）Th细胞膜抗原呈现CD4+,占Ｔ细胞总数的65％左右，Th细胞能识别抗原，分泌多种淋巴因子，既能辅助Ｂ细胞活化，产生抗体增强体液免疫应答；又能辅助Ｔ细胞产生细胞免疫应答，从多方面引起和增强免疫能力。②抑制性Ｔ细胞（suppressorTcell,Ts细胞）Ts细胞呈现CD8+,占Ｔ细胞总数的10％左右，数量较少，Ts细胞常在免疫应答后期增多；它能识别可溶性抗原，分泌抑制因子，减弱或抑制（supression）免疫血答。③细胞毒性T细胞（cytotoxicTcell,Tc或CTL细胞）Tc细胞呈现CD8+,占Ｔ细胞总数的20％～30％，在抗原刺激下，可增殖产生大量效应性Tc细胞，Tc效应细胞与靶细胞结合，释放穿孔蛋白（perferin）导致靶细胞膜损伤，杀伤靶细胞；Tc细胞是细胞免疫的主要细胞，特别是抗病毒感染及抗肿瘤的主要效应细胞。在器官移植中，则有排斥导体移植的作用。细胞免疫（cell-mediatedinnunity）效应性T细胞的存活期短，具有杀伤靶细胞的能力，但必须与靶细胞结合才能产生免疫效应。这种以细胞直接作用的免疫形式称为细胞免疫。效应形式主要有两种：（１）与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；（２）释放淋巴因子，淋巴因子多为肽类物质，现已知有20多种，如淋巴毒素、淋巴细胞生长因子、巨噬细胞活化因子、γ-干扰素等，不同的淋巴因子作用不同，最终使免疫效应扩大和增强。3、单核吞噬细胞单核吞噬细胞：是指具有吞噬能力的一类细胞，它们都来源于血液中的单核细胞。它们共同组成单核吞噬系统。包括前单核细胞、单核细胞、巨噬细胞（枯否细胞、尘细胞、组织细胞、小胶质细胞等）。吞噬作用：吞噬各种微生物、肿瘤细胞、体内衰亡细胞等。抗原呈递作用：处理抗原，递呈抗原信息，激活T、B细胞。诱导免疫应答。分泌多种生物活性物质：白细胞介素-1（IL-1）；干扰素等。参与免疫应答。肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌NK细胞来源骨髓干细胞。分布占外周血液淋巴细胞总数的5-7%。生物学特性和靶细胞接触后释放穿孔素，即引起靶细胞的溶解。无需抗体参与和抗原致敏，干扰素可增强NK细胞的活性。靶细胞：肿瘤细胞、微生物或寄生虫感染的细胞，移植的同种异体组织细胞。4、自然杀伤细胞(NK)自然杀伤细胞(NK)、吞噬细胞的免疫特点吞噬细胞及NK细胞能识别多种病原体的共有成分，如脂多糖或多糖。识别后迅速反应，在数分钟，至数小时内，执行效应功能，吞噬杀伤病原体或病原体感染的细胞。巨噬细胞及NK细胞的这种功能，在遇病原体以前已经存在，但在执行功能后，不产生免疫记忆，再遇病原体后，吞噬杀伤功能并不增强。免疫记忆细胞(memorycells)在T及B细胞进行克隆扩增后，有一部分细胞分化为记忆细胞，它们不直接执行效应功能；再次遇相同抗原后，其能迅速活化、增殖、分化为效应细胞，执行高效而持久的特异免疫功能。三、免疫组织与器官中枢免疫器官（初级免疫器官）骨髓胸腺腔上囊（鸟类）脾脏淋巴结其它淋巴组织周围免疫器官（次级免疫器官）中枢（初级）免疫器官是免疫细胞发生、分化和成熟的场所。周围（次级）免疫器官是成熟T细胞和B细胞定居、增殖并产生免疫应答的场所。免疫组织与器官免疫组织和器官1.1骨髓骨髓：造血器官。各种血细胞产生、分化、成熟的场所。造血干细胞是血细胞、淋巴干细胞的前体前B细胞、不成熟B细胞在骨髓中完成。1.中枢免疫器官T淋巴细胞分化成熟的场所。1.2胸腺骨髓的淋巴干细胞胸腺（胸腺生成素和胸腺激素）分化成熟T淋巴细胞具备免疫应答能力前T淋巴细胞1.3法氏囊（腔上囊）鸟类B淋巴细胞分化成熟的场所2.周围免疫器官2.1淋巴结实质被膜皮质髓质皮质深区，为T细胞定居的部位。皮质浅区，为B细胞定居的部位。淋巴结的基本结构HEV髓质淋巴窦皮质淋巴窦毛细血管小梁输入淋巴管输出淋巴管静脉动脉髓索生发中心髓质被膜淋巴结淋巴结被膜外侧有数条输入淋巴管，门处有动、静脉神经和输出淋巴管。实质分为皮质和髓质。靠近被膜的浅层皮质区有生发中心（受抗原刺激产生）（左）。右图显示生发中心的显微结构。淋巴结的功能①滤过淋巴液淋巴结对细菌的清除率可达99%②进行免疫应答③淋巴细胞定居，增殖，再循环的主要场所右淋巴导管流入右锁骨下静脉颈部淋巴结流入右锁骨下静脉胸导管胸导管腋窝淋巴结乳糜池脊柱旁淋巴结腹股沟淋巴结引流淋巴管2.2脾脏脾脏：是人体内最大的免疫器官，最大的外周淋巴器官。免疫组织与器官2.周围免疫器官中央动脉生发中心动脉周围淋巴鞘淋巴小结（生发中心）边缘区被膜脾索边缘区静脉窦动脉周围淋巴鞘脾脏的结构白髓红髓脾脏结构和细胞组成被膜脾实质白髓B细胞（胸腺非依赖区）红髓T细胞巨噬细胞血细胞边缘区（移行区）：红髓和白髓交界处，T细胞、B细胞、巨噬细胞免疫组织与器官免疫组织与器官•机体产生免疫应答的场所血液中的病原体经血液循环至脾脏，首先被巨噬细胞过滤清除，或被降解成抗原分子，活化T，B细胞，进行特异免疫应答。•滤过清除病原微生物等有害物质•储存血液和清除衰老细胞脾脏的功能2.3粘膜淋巴样组织MALT广泛并弥散地分布于呼吸、消化系统的粘膜下或形成完整的淋巴滤泡。这些淋巴组织内有Ｂ细胞、浆细胞、巨噬细胞、Ｔ细胞。受局部入侵病原体的激活，除执行固有免疫外，还能活化Ｂ细胞，分泌抗体，执行局部特异免疫。淋巴细胞的再循环指淋巴细胞通过血液和淋巴液的循环在免疫器官之间有规律的迁移。主要作用：（1）增加和抗原接触的几率，产生效应细胞参与免疫应答；（2）是B，T细胞和记忆细胞能快速分布到各组织器官。第二节化学毒物对免疫功能的影响及作用机制接触化学物质免疫原（化学物质）与免疫原起中和反应或免疫原失活传入抗原处理与抗原呈递淋巴组织ThTsBNK巨噬细胞基质化学物质激活或损伤特异细胞化学物质改变免疫应答反应抗体T细胞（效应物/细胞毒素和细胞因子/淋巴因子）补体K细胞巨噬细胞传出细胞增殖与细胞分化效应器应答(反馈环)在呼吸道，吸入外源性物质可使肺上皮细胞和巨噬细胞产生多种活性物质（如IL-1、TNF、PDGF、TGF等），可改变机体肺部对感染和炎症的抵抗力。同时体液免疫功能抑制，可能提高机体对感染或肿瘤的易感性，发生炎症和退化反应。皮肤可与某些外源化合物和化学致敏原、紫外线等起特异性应答或非特异性炎症反应，这两种反应均与诱导前炎症细胞因子有关。骨髓对毒作用最为敏感，多种临床药物都有抑制骨髓功能，增加感染的危险性。免疫抑制剂均可抑制DNA合成而损伤骨髓功能。免疫活性↓免疫活性↑免疫抑制超敏性肿瘤转移诱发局部肿瘤正常超敏反应严重感染轻微感染自身免疫应答自身免疫疾病免疫反应的连续过程和可能结果一、免疫抑制不同的化学毒物可直接损伤免疫细胞的形态和功能，或通过干扰神经内分泌网络等，使机体免疫功能低下，导致个体易受感染因素或肿瘤的攻击。（一）具有免疫