第17章缓控释制剂

第十七章缓释、控释制剂和迟释制剂1缓释、控释和迟释制剂2口服定时和定位释药系统3靶向制剂3效应持续时间§1缓释、控释制剂的概念4缓释及控释制剂的定义缓释制剂(Sustainedreleasepreparations)：用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效目的的制剂。特征：药物释放主要是一级速度过程，缓慢地非恒速释放。药典定义缓释制剂缓释制剂系是指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂。与普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。6缓释及控释制剂的定义控释制剂(Controlledreleasepreparations)：药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。特征：药物释放主要是恒速或接近恒速释。7每24小时给药频率与相应的普通制剂比较减少一半或有所减少（从3-4次减到1-2次）。“长效”《中国药典2010年版》控释制剂控释制剂系是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。血药浓度时间123普通制剂缓释制剂控释制剂缓释、控释制剂与普通制剂的比较10①减少服药次数，提高病人服药的顺应性。特别适用于长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病(心绞痛、高血压)、哮喘等。缓控释制剂的特点缓释、控释制剂的药物分布(2006)②避免峰谷现象，使血药浓度平稳，降低药物的毒副作用。特别对于治疗指数较窄的药物，保证药物的安全有效。③减少用药总剂量，最小剂量达到最大药效。国内外发展1.蜡丸→最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。2.国外：50年代→60年代→70年代→80年代3.我国：80年代→90年代国内部分上市品种：研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等生活中常用的缓控释制剂13不适宜制成缓、控释制剂的药物1、半衰期很短（1小时）、半衰期很长（24小时）的药物不适合。一般半衰期为2～8小时较适合。2、一次剂量很大药物（普通制剂剂量1g）不适合。143、溶解度太小，吸收不规则、吸收差或吸收受机体生理条件影响大的药物。维生素B2：十二指肠主动转运吸收4、有些药物治疗时需要使血药浓度出现峰谷现象。青霉素等抗生素药物：制成缓控释剂型易产生耐药性。缓控释制剂的不足：①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。16§2缓释、控释制剂释药原理和方法17良好的缓控释给药系统应能调控药物的释放，改善药物在体内的动态行为，在减少用药剂量的基础上提高靶部位的药物浓度和持续时间，最大限度增加药物的疗效，减少毒副作用。缓控释给药系统的基本要求18骨架型缓控释制剂药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中。膜控型(贮库型)缓控释制剂药物被包裹在高分子聚合物膜内。缓控释给药系统的分类19溶出扩散溶蚀渗透压离子交换作用缓、控释制剂的释药原理一、溶出原理不同制剂吸收路径口服给药崩解溶出吸收血液循环片剂胶囊剂丸剂颗粒剂散剂混悬剂溶液剂剂型因素生理因素减小现有药物的溶解度，增大药物的粒径，可降低药物的溶出速度达长效治疗目的。221、制成溶解度小的盐或酯青霉素普鲁卡因盐睾丸素丙酸酯(药效约延长2-3倍)2、与高分子化合物生成难溶性盐鞣酸或海藻酸＋生物碱类药物：N-甲基阿托品鞣酸盐鱼精蛋白＋胰岛素：鱼精蛋白胰岛素3、增大药物的粒径药物颗粒直径增加，比表面积减小，溶出减慢，吸收减慢。具体方法23以扩散为主的缓控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。二、扩散原理透膜扩散——膜材料控制型膜孔扩散——多孔膜控制型骨架材料扩散——孔道控制（二）扩散原理1.结构Fick’s第一定律Higuchi方程LCADKdtdMLCADdtdM2/1tkQH零级零级非零级溶出速度扩散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散26具体方法1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片剂4.增加黏度以减少扩散速度5.制成植入剂6.制成乳剂271、包衣将药物小丸或片剂用阻滞材料包衣。阻滞材料：肠溶材料水不溶性高分子材料28①水不溶性包衣膜胃肠道中不溶解的聚合物（醋酸纤维素，乙基纤维素等）作为衣膜材料。29②含水性孔道的包衣膜乙基纤维素与甲基纤维素混合膜材，其中甲基纤维素起致孔作用。30T例.膜控释小片将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，直径3mm，缓释膜包衣后硬胶囊中。小片上可包不同厚度缓控释衣膜。无论体内体外都可获得恒定释药速率。影响释药的因素：药物溶解度、囊膜厚度、孔径和孔的弯曲程度H2O2、制成微囊333、制成不溶性骨架片剂水不溶性材料聚氯乙烯聚乙烯聚甲基丙烯酸酯等34影响释药的因素：药物溶解度、骨架的孔隙率、孔径和孔的弯曲程度。特点：水溶性药物较适宜，难溶性药物释放太慢。354、增加黏度以减小扩散速度增加溶液黏度以延长药物作用时间，主要用于注射剂或其它液体制剂。明胶：肝素、维生素B12PVP：胰岛素、肾上腺素、皮质激素、垂体后叶激素、青霉素、局部麻醉剂365、制成植入剂将水不溶性药物熔融后倒入模型中形成，不加赋形剂（单纯扩散原理），用外科手术埋藏于皮下，药效可长达数月甚至数年。376、制成乳剂对于水溶性的药物，可制成W/O型乳剂。在体内(肌内)注射后，乳剂内水相中的药物向油相扩散，再由油相扩散到体液，因此有长效作用。一般多以精制羊毛醇和植物油为油相。38三、溶蚀与扩散、溶出结合（三）、溶蚀与扩散、溶出结合药物通过溶出、扩散、溶蚀三种方式释药。制剂手段生物溶蚀型骨架、亲水凝胶骨架药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）膨胀型控释骨架（减少突释）40OHOHCH3CCH2OHOOFOCCH2CH2COOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OActaPharmacolSini2001；22(8)：761-764优点：载药量很高，而且释药速率较易控制通过化学键结合制成的骨架型缓控释制剂41OHOHCH3CCH2OHOOFOCCH2CH2COHOOCCH2CH2COOHOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOOHOHCH2OOOHOHOHCH2OOOHOHOHCH2OActaPharmacolSini2001；22(8)：761-764通过化学键结合制成的骨架型缓控释制剂（四）、渗透压原理半渗透膜（水不溶性聚合物CA、EC、EVA等包衣）水可渗入，药物不能水溶性药物、水溶性聚合物、电解质等激光打孔、加入致孔剂1.结构和原理单室含药渗透芯H2ODrug2.特点水渗透进入膜内的流速:药物通过细孔的释放速率：pLKAdtdV片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压CsKdtdVCsdtdm'膜内药物维持饱和溶液状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道pH无关H2O药物溶液Drug不含药渗透芯双室特点药物释放与药物性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用45制备将带正(负)电荷的可解离的药物与阳(阴)离子交换树脂反应，生成药物－树脂复合物(药树脂)。五、离子交换作用树脂+—药物-+X-树脂+—X-+药物-树脂-—药物++Y+树脂-—Y++药物+释药口服后被胃肠道中的钠或钾离子、氢或氯离子等将药物置换出来，释放到胃肠液中。交换过程为一平衡过程，因此具有一定的缓释作用。双重控制：药树脂外用合适的阻滞材料包衣47§3缓释、控释制剂的设计一、影响口服缓控释制剂设计的因素1.药物理化因素1）剂量（0.5～1.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml）二、缓控释制剂的设计弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）3）分配系数→1（较佳）4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶药物分配系数过高→脂溶性过大，水溶性过小→胃肠液中浓度低，与细胞膜亲和、滞留药物分配系数过低→脂溶性过小，水溶性过大→较难透过细胞膜→吸收差，生物利用度低2.生物因素1）生物半衰期（评估消除速度）t1/21h或24h药物一般不宜（一般口服12h、24h）2）吸收全胃肠道吸收药物较合适主动吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢胃肠道首过效应→生物利用度↓（增加剂量或酶抑制剂）但胃内滞留型、生物粘附型可解决3.生理因素1）胃排空被动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↑（一般）主动吸收药物：胃蠕动↑→胃排空↑→吸收↓2）胃肠道代谢缓控释制剂在胃肠道滞留时间延长，代谢增加。3）食物食物→一般延长吸收；大量脂肪→促进胆汁分泌、增加血液循环→溶蚀型制剂释药和难溶性药物吸收↑；酒精→加快吸收。52二、缓释、控释制剂的具体设计1、药物的选择2、制剂的设计要求3、缓释、控释制剂的剂量计算4、缓释、控释制剂的常用材料53半衰期t1/2为2-8h的药物，半衰期小于1h或大于12h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药物、剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制成缓控释制剂。抗生素类药物，一般不宜制成普通缓控释制剂。1、药物的选择542、制剂的设计要求（1）生物利用度缓控释制剂要有较好的生物利用度：相对生物利用度应为普通制剂80%-120%。药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每12h服一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每24h服一次。55（2）峰浓度与谷浓度之比缓控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度波动应小于普通制剂。一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h服一次。3、缓释、控释制剂的剂量计算经验计算根据普通制剂用法和剂量，日总剂量相等。药物动力学方法4、缓释、控释制剂的常用材料骨架型阻滞材料包衣膜阻滞材料骨架型阻滞材料①生物降解（溶蚀性）骨架材料：动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。②亲水凝胶骨架材料：甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素；聚维酮、卡波普；海藻酸盐、壳聚糖，乙烯聚合物和丙烯酸树脂。③不溶性骨架材料：乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。①不溶性高分子材料：乙基纤维素，醋酸纤维素②肠溶性高分子：纤维醋法酯、丙烯酸树脂L或S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯及醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。包衣膜阻滞材料三、缓释、控释制剂的处方和制备工艺骨架型缓控释制剂膜控型缓控释制剂渗透泵片植入剂61（1）骨架片1）亲水凝胶骨架片2）蜡质骨架片3）不溶性骨架片（2）缓控释颗粒（微囊）压制片（3）胃内滞留片（4）生物黏附片（5）骨架型小丸1、骨架型缓控释制剂62骨架片：药物与一种或多种骨架材料及其它辅料，通过制片工艺压制成型的片状固体制剂。（1）骨架片的处方与工艺631）亲水凝胶骨架片骨架材料：羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、壳聚糖药物释放：遇水形成凝胶水溶性药物释放速度由药物通过凝胶层的扩散速度决定水溶性小的药物释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度决定64制备：直接压片或湿法制粒压片特点：骨架完全溶解，药物全部释放，生物利用度高。65例茶碱亲水性凝胶骨架片剂的制备处方:茶碱5gHPMC（E-30）2g乳糖2.5g80%乙醇适量硬脂酸镁0.12g50片茶碱临床上主