弥漫性肺疾病的病理诊断

弥漫性肺疾病病理诊断重庆医科大学病理诊断中心王娅兰教授（博士生导师）肺组织结构实质+间质实质执行功能，包括肺泡支气管树（小支气管—细支气管—终末细支气管—呼吸性细支气管—肺泡管—肺泡囊）间质支持、提供营养等作用肺泡和支气管树之间的所有其他组织包括血管和淋巴组织等细胞成分占75%成纤维细胞、平滑肌细胞、血管周细胞（30%-40%）炎症细胞、免疫活性细胞细胞外基质包括基质与纤维基质主要基底膜（糖蛋白、层黏连蛋白、Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白等）纤维胶原纤维（70%）弹力纤维血管和淋巴管弥漫性肺疾病（diffuselungdiseases）肺部病变弥漫分布的放射学术语，本身并没有关于疾病性质的明确意义。弥漫性间质性肺疾病(interstitiallungdiseases，ILD)一组主要累及肺间质、肺泡和(或)细支气管的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性实质性肺疾病(diffuseparenehymallungdiseases，DPLD)ILD／DPLD不是一种独立的疾病，它包括200多个病种ILD／DPLD主要表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变。病程多进展缓慢，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化，导致呼吸衰竭而死亡这组疾病虽然临床表现相似，但因疾病种类和病因各不相同，其治疗和预后却大相径庭。临床诊断困难，对ILD的患者进行病理检查以明确病理分型对其治疗和判断预后有着重大影响病理诊断在DPLD诊断中的作用强调临床、影像学和病理(CRP)相结合的诊断理念如果仅有临床和影像学表现，而缺少肺组织的病理表现，诊断则常常不严谨或不确定。无论肺组织病理是否是确诊的最重要依据，在多数情况下，都是重要和不可或缺的。目前对弥漫性肺部疾病的诊断比较可靠的方法主要在x线或CT引导下经皮肺穿刺肺活检胸腔镜肺活检开胸肺活检纤维支气管镜肺活检(TBLB)肺泡灌洗液检查前三种方法创伤性较大，费用高，并发症多，风险性大，操作亦不方便一、经纤维支气管镜肺活检(transbronchiallungbiopsy,TBLB)在DPLD诊断中的作用是诊断间质性肺疾病(ILD)的重要手段。相对痛苦少、安全、费用低、操作简便，可重复性好，易于被患者接受，已成为临床首选的检查。对肉芽肿性病变尤其是结节病阳性率可达60%~70%结合应用特殊组织病理技术或染色，对鉴别恶性肿瘤、感染、过敏性肺泡炎、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症等有一定价值。TBLB对小叶中心性病变(如肉芽肿性疾病)、恶性肿瘤或弥漫性病变(如弥漫性肺泡损伤、嗜酸性肺炎及带状分布的肺泡蛋白沉积症)等的诊断准确性较高对淀粉样变、肺淋巴管肌瘤病等有一定诊断价值。从现有的材料分析，确诊的病例大多是慢性感染性疾病(如结核)和肿瘤性疾病(肺泡癌，肺转移癌)，和那些有独特病理表现的ILD，如结节病。TBLB存在取材小的缺点，因而难以获得病理改变的全貌，而间质性肺炎、肺纤维化等炎性病变的特异性差，因此不足以评估肺组织纤维化和炎症的程度，难以得出特异性组织学诊断，其总体诊断率约为25%。一般不能用于IIP病理分型现认为TBLB对DILD患者有重要诊断价值，但其临床误诊不可避免；因开胸手术不易被患者接受，且重症患者难以承受手术危险，故TBLB仍是目前DILD患者首选的确诊手段。二、支气管肺泡灌洗液（BALF）在DPLD诊断中的作用近20年来，高分辨率CT(HRCT)的应用大大缩小了ILD的鉴别诊断范围，通过HRCT检查，大部分患者能得到初步的诊断印象；对于一些有特征性表现的ILD患者，则可以通过典型的HRCT表现来确诊或提示可能的诊断，但有些ILD患者还是需要通过有创检查来确诊BAL属有创取样，通过BAL可以取到远端小气道和气血交换部位的细胞和非细胞成分。能直接获取肺内炎症免疫效应细胞，对间质性肺疾病（ILD）的诊断、活动性判断及疗效评估有一定价值，是探讨肺局部免疫病理过程的一种比较安全和有用的检查方法。BALF的检查结果（包括细胞学分析、生化、某些特殊染色、病原学培养及肿瘤细胞学检查等）可以为ILD的诊断提供强有力的支持或线索一般情况下，不能单凭BALF的分析结果来确诊某一疾病，但结合临床资料（职业及环境暴露、药物、放疗病史等）、体格检查（如某些肺外的体征）和影像学资料（如HRCT的表现），BALF的细胞学分析结果可以支持某些诊断，大大缩小ILD的鉴别诊断范围。如活动期结节病的BAL液中，淋巴细胞所占百分率高，多超过24%，以辅助T淋巴细胞（CD4）为主，CD4/CD81.5。中性粒细胞和肥大细胞增多，提示有可能发展为纤维化。特发性肺纤维化（IPF）的BAL液中以中性粒细胞比值升高为主。但由于BALF检测受诸多因素的影响，如BAL操作时血液混入、大气道分泌物的混入、吸引负压大小、灌洗量、回收量、灌洗液在肺内停留时间的长短以及肺泡上皮通透性改变等的不同，所得结果亦有一定的差异。鉴于BALF细胞学分析结果的敏感度和特异度都不高，其广泛应用还有待进一步探讨，有时即使BALF细胞学分析结果正常也不能完全除外肺内病变。目前尚没有足够的研究结果来全面评价BAL操作的获益／风险比。鉴于此，现认为是否给患者安排BAL及BALF细胞学的分析，需要根据患者的病情个体化评估。三、外科肺活检在DPLD诊断中的作用外科肺活检(surgicallungbiopsy，SLB)---指包括开胸肺活检和电视辅助胸腔镜肺活检等获取的肺组织进行病理检查既往认为在DPID的诊断中，是确定DPLD诊断的主要手段，故有“金标准”之说近年来，随着对该组疾病认识的深化,尤其是高分辨率(HR)CT表现的逐渐了解和多种辅助检查的发展，如经纤维支气管镜肺活检（TBLB）和支气管肺泡灌洗液（BALF）检查的广泛开展等，有相当一部分DPLD病例可经上述检查确立诊断。强调临床、影像学和病理(CRP)相结合的诊断理念，即不再将SLB病理看成是DPLD诊断中惟一具有决定意义的手段，并不意味着SLB将逐渐被大家所抛弃SLB在DPLD诊断和鉴别诊断、病理分型、治疗方案的确定和预后判断中仍然发挥着重要的、不可替代的作用。更加合理地运用SLB，提高SLB病理的诊断水平，并将其与临床、影像学检查等密切结合起来，是提高DPLD认识水平和诊断水平的重要环节，SLB仍然是DPLD诊断的重要手段。SLB的应用在确定患者为DPLD之前，首先需要排除临床表现和DPLD非常相似的其他弥漫性肺疾病包括：感染(如结核、真菌、病毒和寄生虫等)肿瘤性疾病(原发或转移性肿瘤)各种原因所致的肺水肿等这些SLB往往可以明确对于无法确诊的病例，SLB则往往成为明确诊断的最终手段据文献报道，典型的HRCT影像学特征、联合TBLB和BALF检查，弥漫肺疾病可能获得的确诊比例为30％～74％结节病、肺泡蛋白沉积症、过敏性肺炎(急性型)、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、肺淋巴管平滑肌瘤病等----典型的HRCT表现+TBLB+BALF(包括常规分类、淋巴细胞亚群、S-100蛋白和CD1α阳性细胞检测、PAS染色等)检查可确诊。----但当上述检查未能确诊时，首先需要考虑的仍然是SLB。对于过敏性肺炎(慢性型)部分接触史不明确或病因不确定的职业性肺疾病少数肉芽肿性疾病(如淋巴瘤样肉芽肿、坏死性结节病样肉芽肿等)----SLB病理通常是最重要的确诊手段关于IIP目前比较肯定的是，典型的特发性肺纤维化(IPF)的诊断基本不依赖于SLB，部分隐源性机化性肺炎(COP)和急性间质性肺炎(AIP)可通过HRCT和TBLB结合确诊。对于其他大多数类型，包括不典型IPF，单纯依靠HRCT和TBLB，缺乏特异性而难以确诊，SLB病理仍然是确诊最重要的依据文献报道，DPLD经SLB确诊率多在90％或更高。在未确诊的少数病例中，通过SLB至少可以排除某些预后较为恶劣的病理类型。某些DPLD不同病理类型的治疗方案和预后均存在较大的差异。准确病理类型是合理选择治疗方案的关键，而SLB在这方面的作用是其他方法目前难以取代的至于少数表现不典型、同一部位病理类型不同如UIP和非特异性间质性肺炎(NSIP)混合存在等有待进一步探索的现象，更需要通过SLB来提高认识。对大多数DPLD，包括IIP，其病因和发病机制等都还远未明了，而这些疾病的进一步研究在很大程度上依赖于SLB病理，尤其是当研究深入到细胞和分子层面时，如对IPF发病机制的研究进展。同样，探索更合理治疗方案的循证医学研究也需要更为准确的病理诊断SLB检查的注意事项1.严格SLB的适应证SLB是有创检查，存在一定的风险。---风险主要集中在晚期ILD、危重症ILD(需要机械通气或存在肺动脉高压)、免疫抑制状态和部分UIP病例对于诊断困难的ILD，应在更早的阶段就考虑进行SLB检查，这不但有助于确定诊断，而且安全系数较高应尽量避免对晚期和重症ILD患者实施SLB，这不仅因其风险较大，而且晚期患者的纤维化程度严重，重症患者易合并感染等，常严重影响ILD病理类型的准确判断，在这些情形下，应慎重考虑实施SLB的风险和效益。由于DPLD构成复杂，不同类型间的临床和病理表现存在一定的交叉，为了保证确诊，必须合理取材，根据影像学表现和肉眼观察选择合适的活检部位及合适的组织块数不同疾病具有相同的病理表现IPF、结缔组织病、结节病、石棉肺、慢性过敏性肺炎、药物性肺疾病等都可能表现为UIP样改变同一种疾病表现出不同的病理形态过敏性肺炎(慢性型)的病理可表现为UIP样、机化性肺炎(OP)样、NSIP样改变等部分病例的诊断需要结合临床和影像学表现，送检时需要提供临床、影像学资料特发性间质性肺炎特发性肺纤维化IPF2011指南中IPF的定义为原因不明、出现在成人、局限于肺、进行性致纤维化的间质性肺炎，其组织病理学和放射学表现为普通型间质性肺炎(usualinterstitialpneumonia。UIP)。保留了组织病理学表现为UIP型的内容，但首次将放射学表现为UIP型写入IPF的定义，强调识别高分辨率CT(highresolutioncomputedtomography，HRCT)的UIP型表现的重要性。美国胸科学会／欧洲呼吸学会(ATS／ERS）2011年3月颁布：回顾2010年5月前有关IPF的文献，共同制定了第一部以循证为基础的IPF诊断和治疗指南(简称2011指南)，IPF是特发性间质性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia，IIP)中最常见的类型，占47％～71％。IPF是一类具有UIP病理学特征的IIP。IPF的诊断主要依赖于临床-放射-病理学综合判断。确诊IPF最好的措施是临床医生、放射科医生和病理科医生共同协作。UIP病理特点：纤维母细胞灶、伴胶原沉积的瘢痕化、不同时相病变的共存（病变的进程不一致）和蜂窝肺主要表现为肺间质炎症---肺泡间隔淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和中性粒细胞浸润，可伴有肺泡上皮、细支气管上皮增生，腔内可见巨噬细胞肺间质纤维化---纤维母细胞大量增生，胶原沉积，逐渐发展为不可逆的肺间质纤维化。蜂窝肺---大小不等的囊性纤维气腔，腔内被覆细支气管上皮从活检上来看，支气管活检很有用，但是取得的样本较小，因此它不是诊断IPF的最好方法。除了一些不典型的病例，当前的诊断标准和治疗原则是不采取外科肺活检。然而，缺乏特征表现或典型征象的患者，尤其在诊断困难时，外科肺活检仍需考虑。对可疑IPF患者的外科肺活检应多叶、段的取材，提高组织病理诊断的准确性。非特异性间质性肺炎（NSIP）病理特点增厚的肺泡壁内不同程度炎症细胞浸润和纤维化，病变进程一致分型富于细胞型50%，间质炎症为主，纤维化不明显，肺泡结构破坏不明显混合型40%，间质明显炎症，明显胶原纤维沉积,与UIP区别