06 气雾剂

第六章气雾剂第一节概述概述气雾剂（Aerosol）系指药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中而制成的制剂。使用时，借抛射剂的压力将内容物定量或非定量地喷出。药物喷出时多为细雾状气溶胶，其粒子直径小于50um；也可以使药物喷出时呈烟雾状、泡沫状或细流。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其它腔道起局部或全身作用。近几年来，鼻用气雾剂的报导较多，药物通过鼻腔粘膜吸收发挥全身治疗作用，吸收快，并避免了胃肠道和肝脏首过作用。（一）应用的产品越来越多局部治疗药起全身治疗作用的药物蛋白类及肽类药物的气雾剂给药系统（二）新技术的应用越来越多首先是给药系统本身的完善，如新的吸入给药装置等，使气雾剂应用越来越方便，病人更易接受。其次是新的制剂技术，如脂质体、前体药物、高分子载体等的应用，使药物在肺部的停留时间延长，起到缓释的作用，减少病人的用药次数（三）涉及的理论越来越多例如粉体工艺学、结晶行为学、表面化学及相应的微粉化工艺、增溶技术、混悬技术等。（四）、替代品的研究由于氟利昂被禁用而引起的新的替代品的研究可能取代气雾剂的剂型喷雾剂及吸入粉雾剂。喷雾剂（spray）系指不含抛射剂，借助于手动泵的压力将药液喷成雾状的制剂。吸入粉雾剂（aerosolofmicropowdersforinspiration）系指微粉化药物与载体以胶囊、泡囊或高剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物的制剂。一、气雾剂的特点优点①具有速效和定位作用，如治哮喘的气雾剂可使药物粒子直接进入肺部，吸入后能立即起效；②由于药物在容器内清洁无菌，且容器不透光、不透水，所以能增加药物的稳定性；③使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和肝脏首过作用；④可以用定量阀门准确控制剂量。一、气雾剂的特点缺点①由于气雾剂需要耐压容器、阀门系统和特殊的生产设备，所以生产成本高；②抛射剂有高度挥发性因而具有致冷效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激；③氟氯烷烃类抛射剂在动物或人体内达一定浓度都可致敏心脏，造成心律失常。二、气雾剂的分类（一）按分散系统分类（二）按医疗用途分类（三）按相的组成分类（一）按分散系统分类溶液型混悬型（形成烟雾状）乳剂型（二）按医疗用途分类1．呼吸道吸入用气雾剂2．皮肤和粘膜用气雾剂3．空间消毒和杀虫用气雾剂（三）按相的组成分类1．二相气雾剂2．三相气雾剂1．二相气雾剂一般为溶液系统，是由抛射剂的气相和药物与抛射剂形成的均匀液相所组成。要求药液与抛射剂互溶，或通过潜溶剂和助溶剂同抛射剂混溶。2．三相气雾剂①药物水溶液与抛射剂乳化，液化抛射剂为分散相形成O/W型乳剂，部分气化抛射剂为一相（气、液、液），在喷射时产生稳定而持久的泡沫，故又称泡沫气雾剂。②药物水溶液或药物溶于液化抛射剂中，液化抛射剂为分散介质形成W/O型乳剂，抛射剂部分气化（气，液，液），在喷射时形成液流。③药物和附加剂以微粉混悬在抛射剂中形成固、液、气三相，即混悬型气雾剂，喷出物呈细粉状，故又称粉末气雾剂。三、气雾剂的吸收（一）肺部的吸收（二）影响药物在呼吸系统分布的因素（一）肺部的吸收气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射。肺部吸收迅速的原因:1.肺部吸收面积巨大。肺由气管、支气管、细支气管、肺泡管和肺泡囊组成。肺泡囊的总表面积可达70~100m2。2.肺泡囊壁由单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为90m2,且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.5~1μm，因此肺泡囊是气体与血液进行快速扩散交换的部位，药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效。（二）影响药物在呼吸系统分布的因素1．呼吸的气流2．微粒的大小3．药物的性质1．呼吸的气流正常人每分钟呼吸15~16次，每次吸气量约为500~600cm3,其中约有200cm3存在于咽、气管及支气管之间，当呼气时可被呼出，并未进行气体交换，因此这些部位称为“死腔”。在“死腔”内的气流常呈湍流状态，吸入气雾剂和肺中的贮气可在“死腔”混合，促使较大粒子沉积。当空气进入支气管以下部位时，则多呈层流状态，气流速度逐渐减慢，易使气体中所含药物细粒沉积。2．微粒的大小吸入气雾剂吸入后，药物微粒由于大小不同影响药物能否深入肺泡囊。较粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太细，则进入肺泡囊后大部分由呼气排出，而在肺部的沉积率也很低。通常吸入气雾剂的微粒大小以在0.5~5μm范围内最适宜。一般吸入气雾剂的微粒大小在0.5μm~1μm范围内，可发挥全身作用；微粒大小在3μm~10μm范围内，起局部作用。《中国药典》2000年版二部附录规定吸入气雾剂的雾粒或药物微粒的细度应控制在10μm以下，大多数应小于5μm。3．药物的性质吸入的药物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否则成为异物，对呼吸道产生刺激。药物从肺部吸收是被动扩散，吸收速率与药物分子量及脂溶性有关，小分子化合物易通过肺泡囊表面细胞壁的小孔，因而吸收快，而分子量大的糖、酶、高分子化合物等，肺泡囊难于吸收。脂溶性药物经脂质双分子膜扩散吸收，少部分由小孔吸收，故油/水分配系数大的药物，吸收速度也快。若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚集增大，妨碍药物吸收。四、延长药物在肺部滞留时间的制剂学方法（一）脂质体（二）微球（三）复合物（一）脂质体将药物包裹成脂质体后肺部给药，不仅能有效减少药物对呼吸道和肺部的刺激性和毒性，增加药物疗效，并可使药物通过磷脂双分子层缓控释放。（二）微球微球是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中而形成的微粒分散体系。（三）复合物将药物与高分子结合可延缓药物的释放，常用的高分子有PEG，聚谷酰胺等，但毒性试验表明，长期吸入高分子材料会在肺部蓄积产生毒副作用，分子量越大，毒性越大。目前正在研究的透明质酸与海藻酸，与呼吸道粘液中所含的高分子材料相似，毒性也小。第二节气雾剂的组成气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成的。抛射剂与药物一同封装在耐压容器中，器内产生压力（抛射剂气化），若打开阀门，则药物、抛射剂一起喷出而形成雾滴。离开喷嘴后抛射剂和药物的雾滴进一步气化，雾滴变得更细。雾滴的大小决定于抛射剂的类型、用量、阀门和揿钮的类型，以及药液的粘度等。气雾剂的组成一、抛射剂二、药物与附加剂三、耐压容器四、阀门系统一、抛射剂抛射剂（Propellents）是喷射药液的动力，有时兼有药物溶剂的作用。抛射剂多为液化气体，在常压下沸点低于室温。因此，需装入耐压容器中，由阀门系统控制。在阀门开启时，借抛射剂的压力将容器内的药液以雾状喷出达到用药部位。抛射剂的喷射能力的大小直接受其种类和用量的影响，同时也要根据气雾剂用药目的和要求加以合理的选择。（一）分类1、氟氯烷烃类2、碳氢化合物3、压缩气体类新的氟代烷烃类抛射剂四氟乙烷（HFA134a）七氟丙烷（HFA227）二甲醚（DME）二、药物与附加剂液体、固体药物均可制成气雾剂供临床使用，但常需添加适宜的附加剂，才能将药物制成质量稳定的溶液型、混悬型或乳剂型气雾剂。气雾剂中常用的附加剂有潜溶剂、润湿剂、乳化剂与稳定剂等，必要时气雾剂中还可添加矫味剂，三、耐压容器1．玻璃容器2．金属容器3．塑料容器四、阀门系统除一般阀门系统外，气雾剂还有供吸入用的定量阀门，供腔道或皮肤等用的泡沫阀门等特殊阀门系统。阀门是控制药物和抛射剂从容器喷射流出的主要部件，其精密程度会直接影响到制剂的质量。阀门材料必须对内容物为惰性，其加工应精密，常选用塑料、橡胶、铝和不锈钢等材料制成。阀门系统图6-2有浸入管的定量阀门图6-3气雾剂阀门启闭示意图第四节气雾剂的质量评价药物粒径大小应控制在10μm以下，其中大多数应为5μm以下。检查项目：一、每瓶总揿次二、泄漏率三、每揿主药含量四、微生物限度五、无菌检查六、有效部位药物沉积量检查七、喷射速度与喷出总量检查八、雾粒大小测定第五节喷雾剂一、概述根据临床给药途径不同，粉雾剂可分为吸入粉雾剂和非吸入粉雾剂。（一）吸入粉雾剂系指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂，吸入粉雾剂中药物粒度大小应控制在10μm以下，其中大多数应在5μm以下。（二）非吸入粉雾剂系指药物或与载体以胶囊或泡囊形式，采用特制的干粉给药装置，将雾化药物喷至腔道粘膜的制剂，其中鼻粘膜用粉雾剂应用较多。①药物胶囊②弹簧杆③扇叶推进器④口吸器⑤不锈钢弹簧节粉末雾化器