抗生素的临床应用

一、抗生素的定义及相关概念（一）抗生素的定义抗生素是指由细菌、真菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质。如青霉素、灰黄霉素、阿霉素。半合成抗生素则是以微生物合成的抗生素为基础，对其结构进行改进后所获得的一类新的化合物。如：氨苄西林。那些完全由人工合成的对细菌或真菌有抑制或杀灭作用的物质，严格的说只能称为抗菌药或抗真菌药，而不能称为抗生素。如：喹诺酮类抗菌药。（二）相关概念1.抗生素合理应用的含义是指在明确的指征下，选用适宜的抗生素并采用适当的剂量与疗程，以达到杀灭致病微生物和（或）控制感染的目的，同时又要防止各种不良反应的发生。2.抗生素合理应用的评价指标安全、有效、简便、及时、经济是国际合理用药调研中心对合理用药的评价指标。为此特提出“五个正确”来指导医生合理使用抗生素：正确地选择抗生素种类、正确的用法用量、正确给药途径、正确的疗程以及正确的治疗终点。“五个正确”中以正确地选择抗生素为首要，抗生素的选择是否恰当直接关系到抗生素的疗效。二、抗生素的合理应用（一）合理使用抗生素的前提条件要做到合理使用抗生素，首先必须充分了解和掌握各种抗生素的作用特点，为针对性地选用药物提供坚实的理论基础；其次还要充分了解各种常见致病菌的耐药机制，特别是本地区、本单位的细菌耐药状况，为选用致病菌敏感的抗生素提供合理的依据。1.抗生素的分类及其作用特点根据抗生素的化学结构和临床用途，可将抗生素分为β—内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、四环素类、氯霉素类以及其他主要抗细菌的抗生素、抗真菌抗生素、抗肿瘤抗生素、具有免疫抑制作用的抗生素十大类。下面详细介绍抗细菌抗生素的作用特点。（1）β—内酰胺类β—内酰胺类抗生素依据化学结构的特点又可分为青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类以及其他非典型β—内酰胺类抗生素。此类抗生素通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合而妨碍细菌细胞壁粘肽的合成与交联，导致细胞壁缺损、破裂而迅速死亡。因此他对繁殖期的细菌有超强的杀灭作用，属繁殖期杀菌剂。而且他还具有对人体毒副作用小的优点。各种抗生素的作用特点详见表1、表2、表3。（2）氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素（AGS）主要作用于细菌蛋白质合成过程，使细菌细胞膜的通透性增加，导致一些重要生理物质外漏，从而引起细菌死亡。本类抗生素对静止期细菌的杀灭作用强，为一静止期的快效杀菌剂。由于本类抗生素具有耳、肾毒性及神经肌肉阻滞等毒副作用，临床上一般不作为预防性用药，主要用于治疗全身性的严重感染，常与其他抗生素联合使用。各种常用氨基糖苷类抗生素的作用特点详见表4。（3）大环内酯类本类抗生素作用于细菌细胞核糖体50S亚基，阻碍细菌蛋白质的合成，属于生长期快效抑菌剂，不宜与β—内酰胺类等繁殖期杀菌剂联用，以免发生拮抗作用。（4）林可霉素类作用机制与大环内酯类相同，品种有林可霉素和克林霉素,两药抗菌谱相同，细菌对二者间有完全交叉耐药性。临床上可用于金葡菌（包括产酶株）、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌以及各种厌氧菌引起的感染。本类抗生素在骨组织中的浓度很高；不良反应主要有伪膜性肠炎和心脏毒性（心电图变化、血压下降、心跳和呼吸停止）。（5）四环素类本类抗生素的作用机制主要为与细菌核糖体30S亚基结合而抑制肽链的增长和细菌蛋白质的合成，因此属快效抑菌剂。品种包括四环素、土霉素、强力霉素、金霉素、米诺环素。抗菌谱广，但近年来一些常见病原菌的耐药率很高，限制了本类药物的应用。（6）氯霉素类本类抗生素主要作用于细菌70S核糖体的50S亚基从而抑制细菌蛋白质的合成，属快效抑菌剂。品种有氯霉素和甲砜霉素。抗菌谱广但耐药性已很严重且毒副反应大（再障、灰婴综合征等），临床仅用细菌性眼科感染和伤寒、副伤寒以及其它沙门菌、脆弱拟杆菌的感染。（7）其他类（见表6）。2.临床常见致病菌及其耐药机制临床上预防或经验性治疗感染时，常常需要针对一种或少数几种最可能的致病菌，选择最有效的抗生素进行预防或经验性治疗。这就要求医务人员充分了解本地区的常见致病菌及其耐药情况。现将临床常见病原菌及其耐药机制列表如下(表7)：（二）抗生素的合理性预防应用抗生素预防性应用约占抗生素应用总量的30%～40%，有的地区或医疗单位甚至达到50%～60%。合理的预防应用通常可以达到预期的目的；但不合理预防应用，不仅不能达到预防目的，反而极有可能招致耐药菌的感染。因此在预防性应用前，需充分考虑感染发生的可能性、预防用药的效果、耐药菌的产生、二重感染的发生、药物不良反应、药物价格以及患者的易感性等多种因素，再决定是否应用。1.预防用药的原则（1）预防用药指征细菌感染的可能性程度是决定患者是否采用预防用药的唯一指标。由此可以看出，预防用药仅适应于未感染的患者，同时该患者如果不预防用药极有可能发生感染并造成严重的后果。因此要求医务人员必须综合考虑各促成感染发生的危险因素，评价出患者发生细菌感染的可能性程度，为最终决定患者是否采用预防用药提供依据。促感染发生的危险因素有：①患者因素，如年龄、免疫状况、伴随疾病等；②病原体因素，如创伤污染程度和病原体的毒力等；③环境因素，如手术室、复苏室、重症监护室和病房的卫生防疫状况等；④其他因素，如手术方式、手术持续时间、术中失血量等。（2）针对性预防用药导致某一部位感染的往往是那些少数几种毒力较强的特殊细菌，如金葡菌、链球菌属等。因此预防用药要有针对性，不应随意选用广谱抗生素或联用几种抗生素作为预防用药。（3）预防用药的疗程那些为求“保险”而采用多药、长疗程地预防用药，不仅不能达到预防目的，相反极有可能导致多重耐药菌的优势生长和繁殖，产生难治性的严重感染。因此，预防用药要有适宜的疗程。（4）外科、妇科围手术期预防用药原则围手术期用药必须根据手术部位、本院或本病区可能流行的致病菌、手术污染程度、手术创伤程度、手术持续时间等因素，合理选用抗生素。预防用药原则如下：①清洁手术大致可分为甲、乙两类。甲类如疝、乳房、甲状腺、精索静脉、大隐静脉曲张等，原则上不用抗生素。如需使用，可术前～1小时内或麻醉开始时使用一个剂量。介入治疗术中有关抗生素应用亦可按此类处理。乙类如心脏、胸部、头颅、骨、关节及有人工植入物的清洁手术，以第一线抗生素为主，尽量缩短抗生素的使用时间。糖尿病或免疫功能低下等情况行介入治疗时可按此类处理。②清洁但易受污染的手术清洁易污染手术，如胃、肠、肺、妇科、耳鼻喉科、产科、口腔、颌面外科等手术以及开放性创伤，原则上手术当日使用抗生素，必要时可延长。如经阴道的子宫切除术，可预防用药2～3天。③污染的手术对脓疡切除、化脓性胆管炎、腹部穿刺伤手术继发性腹膜炎等已污染的手术，从围手术期起即按治疗性使用抗生素原则用药。④围手术期预防用药的疗程宜短一般于术前1小时静脉给药。如所用药物半衰期短，手术时间超过4小时，可于术中加用一次。术后按常规方法用药，疗程一般3天。2.预防用药的注意事项（1）已明确为单纯性病毒感染者不需用抗生素。（2）预防性应用的抗生素最好是杀菌剂，同时应具备安全、有效、不良反应少、给药方便、价格低廉等特点。不能盲目地选用广谱抗生素，或多种药物联用预防多种细菌多部位感染。（3）必须重视无菌手术手术操作应细致，尽量减少术中出血及组织损伤。做好消毒隔离、患者营养支持、环境消毒等。同时考虑抗生素的预防应用。（4）清洁手术时间较短者，可不用抗生素。（5）消化道去污染选药条件口服不吸收、肠道内药物浓度高、肠内容物影响抗菌活性小、对致病菌及易移位的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌等有强大杀菌作用的药物，如甲硝唑、克林霉素、新霉素、红霉素、制霉菌素等，也有用庆大霉素口服的。3.临床预防常见感染性疾病的合理用药方案（1）临床常见非手术感染的预防用药方案详见表8。（2）外科、妇产科手术前（中）预防感染用药方案详见表9。（三）抗生素的合理治疗性应用1.治疗性应用的基本原则（1）只能用于治疗感染性疾病所有抗生素仅用于治疗细菌、支原体、衣原体、真菌等所致的感染性疾病，非上述感染原则上不用抗生素。虽然近十年来，许多学者报导了大量的大环内酯类非抗菌作用，如用于治疗：慢性支气管哮喘、胃肠道神经源性运动障碍、胆囊结石等，但由于其易诱导细菌耐药性的产生，因此应十分谨慎地对待这些新用途，原则上不予利用。（2）尽早确立病原菌诊断病原菌检查对感染性疾病的诊治有着极其重要的作用。虽然临床上许多感染性疾病可以通过经验性治疗治愈，但在不同的时间、不同的感染、不同的医疗单位，致病菌种类、构成、药物敏感性有着很大的差别。因此，为了找到敏感的抗生素，及时地控制感染，就应当及早确立感染性疾病的病原诊断，力争在使用抗生素治疗前，正确采集标本，及时送病原学检查及药敏试验，以期获得用药的科学依据。一旦获得培养结果，则应参考试验结果、临床用药效果等调整用药方案，进行目标治疗。（3）针对性经验治疗在未获得准确的病原学诊断前或病情不允许耽误的情况下，应尽快判断感染性质，可进行针对性的经验治疗。对轻型的社区获得性感染，或初治患者可选用一般抗生素；对医院感染或严重感染、难治性感染应根据临床表现及感染部位，推断可能的致病菌及耐药情况，选用覆盖面广、抗菌活性强及安全性好的杀菌剂，可以联合用药。对导致脏器功能不全、危及生命的感染所应用的抗生素应覆盖革兰氏阳性球菌、革兰氏阴性杆菌、厌氧菌、真菌。（4）结合临床评价细菌培养与药敏结果的意义应根据临床用药效果，尽快判断经验性治疗方案的有效性，以便参照“培养+药敏”的结果有针对性地选用作用强的敏感抗生素。无感染表现的阳性结果多无意义，应排除污染菌、正常菌群和寄殖菌的可能。（5）选用作用强，在感染部位浓度高的抗生素应综合考虑以下因素：①患者的疾病状况基础疾病种类、病情严重程度、病理、生理、免疫功能状况等。②药物的有效性包括抗生素的抗菌谱，抗菌活性、药代动力学特点（吸收、分布、代谢与排泄，如半衰期、血药浓度、组织浓度、细胞内浓度等），药效学特点及不良反应等。③本地区、医疗机构、病区细菌耐药状况选用致病菌敏感的抗生素。④给药途径应根据感染的严重程度及药代动力学特点决定给药途径，轻症感染尽量选用生物利用度高的口服制剂。⑤有多种药物可供选用时，应以窄谱、不良反应少、价廉者优先。⑥其它药物的相互作用、供应等。（6）要注意及时更换抗生素要根据临床疗效或（和）微生物检查结果来决定是否需要更换所用的抗生素一般感染患者用药72小时（重症感染48小时）后，就可根据临床疗效来判断所用抗生素的有效性。（7）要有合理的治疗终点或疗程一般感染待症状、体征及实验室检查明显好转或恢复正常后再继续用药2～3天，就可终止抗感染治疗；特殊感染按特定疗程执行，如结核病等。（8）要重视必要的综合治疗在应用抗生素治疗细菌感染的过程中，必须充分认识到人体免疫力的重要性，过分依赖抗生素的功效而忽视人体内在因素常是抗生素治疗失败的重要原因之一。因此，在应用抗生素的同时，必须尽最大努力使人体全身状况有所改善，各种综合性措施如纠正水、电解质和酸碱平衡失调，改善微循环，补充血容量，输血、血浆、白蛋白或氨基酸，处理原发病和局部病灶等，均不可忽视。（9）要尽量避免皮肤粘膜局部用药如果局部感染较轻，或感染较重但全身用药在局部感染病灶难以达到有效浓度时，可考虑局部选用如下外用制剂：呋喃西林、新霉素、杆菌肽、磺胺嘧啶银、莫匹罗星、磺胺醋酰钠等。不允许擅自将全身用制剂在局部使用，以防对临床常用药物耐药的菌株产生。（10）指征明确才能联合使用抗生素只有那些病因未明的严重感染、多种细菌引起的混合感染需长期用药、细菌有可能产生耐药才能联合使用抗生素。2.各类常见感染性疾病经验性治疗的药物选择不同的患者、不同的基础疾病、不同的感染种类以及不同的临床表现就有着不同的致病菌。因此，在进行感染性疾病的经验治疗时，应当综合考虑上述各种有影响的因素，推断出一种或几种最有可能的致病菌，并针对性的选择一种或联用几种敏感抗生素，以达到及时、有效地控制感染的目的。各类感染性疾病经验性治疗的药物选择详见表10。（四）抗生素的联合应用临床上为了尽快、有效地