原发性肝癌综述

1原发性肝癌中医病因病机及分型证治研究1.1病因病机根据古代医籍的有关记载，原发性肝癌属中医学“黄疸”、“鼓胀”、“积聚”、“肝积”、“癥瘕”、“爆症”等范畴，临床中多采用“肝积”之名。感受邪毒，肝气郁结，饮食损伤是患病的主要原因。而正气亏损、脏腑失调是发病的内在条件。正气亏虚，导致阴阳失调，气血逆乱，脏腑功能紊乱，淤血留滞不去，而成积聚。肝主疏泄，性喜条达而恶抑郁，肝藏血。《血证论》：“肝属木，木气冲和条达，不致遏郁，则血脉得畅。”若情志郁怒，不得发泄而致肝气郁结，气滞血瘀，结于腹中，日久则变生积块。饮食不洁，过饱或过饥，嗜酒过度，损伤脾胃，脾虚湿困，运化不健，水湿停聚，聚于腹内，发为鼓胀，久之成瘤块。本病因正气虚弱，外受邪毒，或食霉变食品，邪郁日久，化毒成瘀，终成癥积。本病主脏在肝，但可病及上、中、下三焦，与脾胃、肾、胆腑关系最为密切，临证施治，宜时时顾及益脾气、养肝阴、滋肾水。1.2证型分类辨证论治是决定肝癌临床疗效的关键一环，但至今为止，国内尚未形成统一的临床证候诊断规范，当代名中医为此做了大量艰辛工作。凌昌全教授所带领的团队，自1999年开始从事原发性肝癌的规范化研究，采用文献整理、临床调查、专家研讨及临床验证等方法，对原发性肝癌常见中医基本证候的定性诊断规范进行了研究，初步形成了“气滞，血瘀，热证，湿证，气虚，血虚，阴虚，阳虚;8种肝癌基本证候的诊断规范[1]，其后候风刚等的研究发现血瘀、脾气虚、肝胆湿热、肝气郁结、肝阴虚、肾阴虚这6种证候可能是原发性肝癌常见的中医基本证候;方肇勤教授[2]带领的课题组采用大样本临床流行病学调研方案，临床调查原发性肝癌2060例，流调结果显示:原发性肝癌的病机是随病程的发展不断变化的，I一III期证候以肝郁气滞、脾气虚为主，II期以肝血瘀阻、气滞、气虚、湿热等为主，III期以气虚、阴虚、血瘀、气滞、水湿内停等为主，各期中证型出现率居前4位的是气滞、血瘀、气虚、阴虚，从而得出结论:随着病程的发展，证的相兼愈加显著，病机愈加复杂，而气滞血瘀与气阴两虚是根本病机，贯穿于该病的始终。以上证候学研究证实了气虚、阴虚、气滞、血瘀4种证型在肝癌不同临床分期的辨证论治中均具有重要地位。1.3临床对治法的研究治法为中医治病的重要环节，前承辨证求因而定，后为采取具体治疗措施之指导，治法的合理拟定是中医药治疗肝癌疗效保证的前提。何任教授治疗肝癌，独创“不断扶正，适时祛邪，随证治之”治法指导临床[3]，其中扶正尤重“益气健脾、养阴生津、温阳补肾”三法，祛邪侧重于“清热解毒、活血化瘀、化痰散结、理气解郁”四法，卓有成效;于尔辛[4]认为肝癌的辨证论治应以中医的“脾”为核心，健脾理气法可以调节机体的各个方面，恢复机体的和谐有序;吴良村教授临证辨治肝癌思路灵活，擅用“养阴疏肝、健脾理气、软坚散结、清热解毒利湿”四法贯穿肝癌治疗始终，每获良效[5]。潘敏求教授认为肝癌的基本病机离不开“瘀、毒、虚”，临证遣方用药多为“健脾理气、化瘀软坚、清热解毒”三法[6];王灵台教授认为肝癌系因正气不足，瘀热痰毒互结所致，临床扶正重视补益脾肾，祛邪则以“解毒清热，化浊祛瘀”为主，扶正强调阴阳双补，祛邪主张中病即止[7]。综上可知，当代名医治疗肝癌治法上扶正祛邪多兼顾，扶正多重视培补脾肾二脏，而热、毒、瘀、结(痰湿蕴积)之邪侵袭致病，也为诸家所共识;将癌毒提升至肝癌发病发展之根本原因的医家则主张将“抗癌杀毒”贯穿于肝癌治疗的全过程，随疾病进展的程度，酌情选择峻烈程度不同的药物，达到抑制或杀灭癌毒的目的[8]。1.4方药应用法随证立，方从法出，治法拟定以后，选择方剂是中医治疗疾病的关键环节，有效方剂的代代相传，凝聚了古今中医名家弥足宝贵的心血。当代中医名家治疗肝癌，从疗效着眼，既善于挖掘经方的妙用，又立足临床实践，创立了许多宝贵的经验方，促进了肝癌临床疗效的提高。广西名中医王三虎教授[9]取《伤寒论》小柴胡汤加减法中“若胁卜痞硬，去大枣，加牡蛎”及《金匾要略·黄疸病脉证并治》“诸黄，腹痛而呕者，宜柴胡汤”为理论依据，擅用小柴胡汤治疗肝癌早期患者，认为小柴胡汤的适应症与肝癌患者的“肝郁脾虚、湿热蕴毒、枢机不利”的病机相合。温桂荣教授[10]临证采用四逆散合小柴胡汤加减治疗肝癌病在少阳经，既有胸胁胀满，又有腹中痛;肝癌患者若出现黄疸重症，则用茵陈篙汤合大柴胡汤加减为治，取其疏肝利胆，清热祛湿功效;若患者证属气滞血癖，临证见脘腹胀痛，右肩部疼痛，痛处固定，入夜尤甚，疲倦乏力，纳差，舌质紫黯有瘀斑，苔薄白，脉弦涩，则擅用活血化瘀、通络止痛的桂枝加葛根汤合膈下逐渐汤加减治疗，验之临床，每获良效。齐鲁名医焦中华[11]创立了益气健脾、解毒散结功效的抗癌专方一一化积方，在肝癌治疗上重视健脾疏肝、理气和胃，多在此方基础上加用柴胡、八月扎等疏肝理气药物。凌昌全教授[12]创立了由石见穿、猫人参、惹米仁等药物组成的解毒方，在肝癌治疗的全程中，始终以“癌毒”为着眼点。钱伯文教授创立的“钱氏肝癌方”[13]以益气健脾、清热化湿为主的组方原则有其科学依据，提示“脾虚肝郁”是肝癌的重要病机，该方对原发性肝癌癌术后延长生存期有重要意义。1.5导师临床辨证用药思路分析导师张华教授认为肝癌的发病是一个复杂的动态变化过程，由于肝脏脏本身的生理病理特点，决定了肝癌发病过程中证候变化的多样性和病机变化的复杂性。因此，临床用药更应从繁杂的变化抓住主要特征，寻找用药和组方的规律，才能取得良好的临床效果。结合多年的临床研究，总结导师张华教授治疗中晚期肝癌的核心思想为扶正固本，其治法治则特色为始终把健脾益气、滋养肝肾、补养气血放在首位，并根据辨证论治原则辅以利水渗湿、活血化瘀、行气解郁、清热解毒、消食和胃、燥湿化痰等治则。甘草、白术、郁金、薏苡仁、牡丹皮、茯苓、半夏、枳实、五爪龙、山药、党参、延胡索、白芍、柴胡、佛手、茵陈为张华教授治疗中晚期肝癌的核心药物。导师在临床中治疗中晚期肺癌取得了很好的疗效，较大的减轻了放化疗后的毒副反应，改善了患者的生活质量，延长了生存期。2中医药治疗原发性肝癌的临床疗效研究2.1现行实体瘤的疗效评价标准当前的肿瘤疗效评价体系仍以瘤体的改变及生存期为主要评价指标。临床上一直将世界卫生组织(WHO)于1979年颁布的实体瘤的近期疗效完全缓解(CR)、部分缓解(PR),稳定(SD)或无变化(NC)及进展(PD)的分级标准作为临床疗效评价的金指标。随着WHO标准被广泛的采用，人们发现这一评价方法存在一些问题，如“可评价”和“可测量”概念混为一谈，使疗效评价出现差异，缺乏对最小病灶的大小及最少病灶数量的明确规定等问题。随着影像技术的发展，针对上述问题，1998年欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)、美国国立癌症研究所(NCI)和加拿大国立癌症研究所(NCIC)在回顾WHOM床疗效评价标准的基础上，进行必要的修改和补充，采用简易精确的单径测量代替传统的双径测量方法。在美国临床肿瘤协会(ASCO)会议上报告的“实体瘤疗效评价标准(草案)(RECIST)，这一评价指南比现行的WHO标准更准确、更客观地判定临床疗效，为临床工作者所接受。肿瘤细胞完全杀灭是现代医学治疗肿瘤的理想目标，迄今为止，恶性肿瘤的治疗仍以手术、放疗、化疗等三大治疗手段为主，其疗效尚未有突破性地进展，难以达到肿瘤的完全杀灭、“无瘤生存”的目的。上述两种实体瘤疗效评价标准都是以瘤体体积大小的改变为主要评价内容，存在较明显的局限性。国内著名肿瘤专家孙燕教授曾指出:“人们不再满足于将肿瘤治好而病人变成残废或功能严重失调因而过着悲惨生活的情况”。肿瘤患者的生存质量在治疗中得到越来越高的重视。临床实践亦表明，既往肿瘤内科治疗中由于片面追求“无瘤生存”，可能会导致“瘤去人亡”的后果。生存率无改善，经济、社会负担加重，这些治疗方法逐渐受到质疑。而有些癌症患者只应用中医药保守治疗，虽未能达到消除或缩小病灶，但患者仍长期生存，且拥有较高的生活质量。Schipper[14]认为有效的治疗并不需要肿瘤的完全消退，机体的反应性对癌症的治疗最为重视这一观点，与中医药治疗肿瘤的特点相一致，说明了带瘤生存的科学性。随着现代医学的发展，生存质量概念的提出，使人们认识到有效的治疗并不需要肿瘤的完全消退，生存期应该成为疗效评价的标准之一，肿瘤内科治疗的疗效评价应注重病人的生活质量。2.2中医药治疗肝癌临床疗效评价标准的研究由于受到西医治疗肿瘤疗效标准影响，中医治疗肿瘤疗效标准很不完善，不能体现中医的特点。近年来，诸多中医肿瘤学者对建立中医肿瘤疗效评价体系进行了不懈的探索，提出了许多有益的设想与构思。王济民等[15]将瘤体大小变化(50%)+主要症状((40%)+生活质量(10%)做为中医治疗总的疗效标准。治疗后在一定时间内(1个月)根据上述指标变化计算分数，如瘤体大小变化属于完全缓解者加50分，部分缓解者加25分，无变化者仍记原来50分，恶化者减50分;生存质量提高者加10分，降低者减10分，不变者仍记10分;主要症状减轻者加40分，恶化者减40分，无变化者仍记40分。将三者分数加权得出最后总分，达到或超150分者为显效，110分以上者为有效，仍为100分者为稳定，100分者为恶化。杨宇飞等[16]提出制定综合疗效评价标准，包括近期综合疗效评价指标(包括肿瘤大小变化、肿瘤相关的主症变化、卡氏评分、体重)和远期疗效评价标准(肿瘤患者中位生存期)。张培彤[17]提出中医肿瘤疗效评价标准既要符合中医临床特点，又应符合现代医学肿瘤疗效评价的要求;要纳入生命质量评价;更加注重主观症状改善的记录(包括中医四诊记录下的症状和体征);尽量将中医辨证分型纳入肿瘤临床疗效评价体系;疗效评价标准还要包括重要的实验室检查项目(如肿瘤标志物和外周血象、肝、肾功能等)的改善。张氏、杨氏[18]提出恶性肿瘤的疗效评价公式:理想疗效=满意的生活质量+较长的生存时间+最高的肿瘤缓解率。并且强调前两者是主要的，不能牺牲患者的生活质量和生存时间来换取肿瘤的缓解率，而这正是中医药治疗肿瘤的特点。林洪生等[19]以主要症状、肿瘤大小变化、卡氏评分及体重、免疫指标为标准，每项指标均予量化分级，按明显受益、受益和不受益进行疗效判定，制定了晚期肝癌的综合疗效标准。林丽珠等[20]提出肿瘤的分期不同，治疗的侧重点也应有所区别。因此在“实体瘤中医疗效标准(草案)”中提出，早中期总疗效评价标准=瘤体变化(40%)+临床床症状((15%)+体力状况((15%)+生存期(30%);晚期总疗效评价标准=瘤体变化(30%)+临床症状(15%)+体力状况(15%)+生存期（40%）。邵梦扬[21]认为实体肿瘤的疗效评定应从瘤体大小、症状轻重、卡氏评分高低、生存期长短四个方面综合进行。按百分制进行计算，其中瘤体大小和卡氏评分各占30分，生存期和临床症状各占20分。各项分数相加总值，即为疗效总分，据总分水平，判定临床疗效等级。临床痊愈:总分≥90分;显效:总分≥50分90分;有效:总分≥10分50分;无效:总分10分。认为最佳的疗效应该是:最高的肿瘤缓解率+最长的生存时间十最好的症状改善。综上所述，不管是强调生存质量及生存时间还是建立辨证分型纳入体系及综合疗效评定，从以上学者的观点可以看出普遍重视生存质量及生存期在疗效评价中的地位，一致认为疗效评价标准应反映中医学的学科特点。2.3临床疗效评价指标的研究2.3.1瘤体大小不管是西医还是中医，肿瘤的临床疗效评价历来都是以肿瘤大小的变化作为评价标准，肝癌的疗效评价也一样，目前一般用:WHO通用评价方法与RECIST评价方法。2.3.2生存质量世界卫生组织(WHO)对生存质量((qualityoflife，QOL)的定义为:不同文化和价值体系中的个体对他们的目标、期望、标准以及所关心事情有关的生活状况的体验。肝癌癌的早期发现率较低，大多数患者就诊时已属晚期，放疗、化疗成为此类患者最主要的治疗手段，但严重的毒副反应常常给患者带来极大的痛苦，生存质量较治疗前明显降低。从而成为困扰患者和影响治疗进一步实施的障碍。再者，鉴于肿瘤具有高复发