ACOG妇产科临床处理指南-宫颈癌的筛查

ACOG妇产科临床处理指南-宫颈癌的筛查ACOG131号公告2012年更新（取代2009年109号）由于宫颈细胞学筛查的广泛应用,在过去的30年里，美国宫颈癌的发病率降低了50%以上。1975年宫颈癌的发病率为14.8/10万，到2008年降至6.6/10万。同时宫颈癌的死亡率由1975年的5.55/10万降到2008年的2.38人/10(1)。美国癌症协会(ACS)估计2012年美国将有12170个新发宫颈癌病例,4220人死于这种疾病(2)。在世界范围内宫颈癌更常见,特别是在那些没有宫颈癌筛查项目的国家,估计每年有530000例新发宫颈癌患者、275000死于此病(3,4)。宫颈癌筛查项目引入社区后,发病率将显著降低(5、6)。新的宫颈癌筛查技术不断发展，对筛查结果的处理也在不断改进。此外,针对不同年龄有不同的风险-收益考虑,体现在年龄特异性筛查建议。美国癌症协会（ACS）、美国阴道镜宫颈病理协会(ASCCP),美国临床病理学协会(ASCP)最近更新了他们有关宫颈癌筛查的联合指南(7),美国预防服务工作组的建议也已经更新(8)。本文的目的是提供一个关于宫颈癌筛查最佳证据的文献综述。背景多数宫颈癌发生在于那些从来没有筛查或筛查不足的女性(9、10)。据估计,50%的宫颈癌患者从未接受过宫颈细胞学检查,另有10%在确诊前5年内没有进行筛查(11-13)。因此,大约60%的宫颈癌是由于筛查不足。因此对那些没有保险或保险不足的女性，提供额外的公共卫生措施以改善筛查非常关键。尽管在美国那些有条件筛查的女性宫颈癌发病率在下降,但那些移民到美国、缺乏常规的卫生保健资源、没有保险的女性仍存在特别高的风险(14)。宫颈瘤变的自然史人类乳头瘤病毒(HPV)分为两类1)致瘤的和2)非致瘤的。感染致瘤的(或高危)HPV是宫颈上皮鳞状瘤变的必要而非充分的条件。因此,只有一小部分女性感染HPV后将发展至严重的宫颈病变和宫颈癌。目前认为，宫颈HPV感染可为一过性或者持续性感染导致的结果(15、16)。大多数HPV感染是短暂的,对宫颈病变进展无威胁。只有一小部分感染是持续的,但不论哪个年龄段持续感染HPV病毒1年和2年都强烈预示进展为CIN3或宫颈癌的风险，(7、17、18)。目前还不完全清楚哪些因素导致HPV病毒持续感染。HPV基因型别似乎是宫颈持续HPV感染和病变进展的最重要的决定因素。HPV-16具有最强致癌潜力，全球所有宫颈癌病例中，大约55-60%的患者与其有关；HPV-18是仅次之，10-15%的的患者与其有关。剩余的宫颈癌则与其他大概10种HPV基型别与关(19-21)。已知的协同因素还包括吸烟、免疫抑制和HIV感染(22、23)。人类乳头状瘤病毒感染常常见于青少年和20多岁的女性，随着年龄增长，感染率下降(24-27)。大多数年轻女性,尤其是那些小于21岁的女性,能够通过有效的免疫应答在平均8个月内清除HPV感染，或85-90%的女性在8-24个月内将病毒负荷量降低至检测阴性(28-34)。在这一人群中，大多数宫颈病变会随着感染的清除而自然消退(30、32、35-38)。与一般看法相反,30-65岁的女性，感染HPV后清除的过程与年龄无关(39)。年龄在30及略长的女性，新感染HPV后持续性感染的很少(39)，但超过30岁的女性更可能表现为持续感染，这与高级别鳞状上皮内瘤病(HSILs)发病率随着年龄增长而增加相符。(39)考虑到低级别的病变或CIN1,是急性HPV感染的一种表现,恢复至正常的几率大,因此期待治疗是可行的。而目前期待治疗对CIN2是有争议的，问题在于难以准确诊断和理想治疗手段的不确定性。不同人诊断CIN2时存在很大的差异，而且CIN2的预后不像是一个特定的中间病变，更像是低级别和不容易通过组织学鉴别的高级别病变的混合(40、41)。考虑到CIN2分类的局限性，ASCCP和美国病理学学院采取了修订的双层组织学分级(低级的鳞状上皮上皮内病变(LSILs]和HSILs)来消除了CIN2作为一个单独的类别的影响(42)。在未经治疗的CIN3患者的队列研究中,发现30年后浸润癌的累计发病率是30.1%,表明CIN3有极大的风险发展为癌(43)。在评估合适的筛查间隔时需要考虑疾病进展所需的时间。大多数HPV相关的宫颈病变过程非常缓慢，重度宫颈不典型病变平均需要3-7年的时间进展为浸润性宫颈癌。因此,这个相对安静的疾病是很适合较少频率筛查的。宫颈细胞学筛查技术液基细胞学和传统的收集宫颈细胞标本的方法都适合用于筛查。收集宫颈移行带的脱落细胞再转移到一瓶保存液中,在实验室处理(液基技术)或直接转移到玻片并固定(常规技术)。血液污染、阴道分泌物和润滑剂(包括由患者个人使用的润滑剂)可能干扰标本的解释。制造商有清单列出已确认不含干扰物质的润滑剂,(4446)。如果使用一种水润性润滑剂,则减少其接触宫颈的用量并且选择与制造商建议的液基试剂盒匹配的水性润滑剂。窥阴器上少量的水溶性润滑剂并不减低宫颈细胞学检测效果。已有四个评估润滑剂对传统细胞学检测影响的随机的对照试验,证实了润滑剂不影响宫颈细胞学检测结果(47-51)。大量的润滑剂直接用于宫颈处(例如,1-1.5厘米厚的润滑剂直接应用到宫颈口)会影响标本量的充足性(46),但这不是标准的临床流程。在回顾4068例液基巴氏涂片标本中,0.4%有模糊物质，这会造成对结果的误读,这其中一半可能与润滑剂有关(45)。液基细胞学方法中标本收集的优点是允许单一的标本可用来做细胞学和HPV检测、评估非典型鳞状上皮细胞(ASC-US)、检测淋病和衣原体感染。尽管理论上液基技术有一些优点,如容易解释,血液和碎片的过滤、不满意结果少,但一个八项研究的荟萃分析和一个随机队列试验未发现它与传统的细胞学检查相比，其诊断CIN的敏感性和特异性有可识别的差异(52、53)。细胞学结果报告在美国广泛接受的是宫颈细胞学TBS报告(见下框1)。它自1988年以来已经进行了两次修订。框一：2001年宫颈细胞病理学诊断报告方式标本类型：指明巴氏涂片或液基制片或其他标本质量：•满意评估(描述有/无宫颈内口或宫颈移形带的细胞成分和其他影响质量的指标,如部分细胞成分被血遮盖、炎症等)。•不满意的评估(详细说明原因)：－标本被拒绝/不作制片的标本(说明原因)－标本进行制片并做了检查，但因为什么特定原因而无法满意地对上皮的异常作出评估。总分类(可选)无上皮内病变或恶性细胞其他：见解释/结果（如：年龄≥40岁女性的子宫内膜细胞）上皮细胞异常：见解释/结果（详细说明鳞状上皮、腺上皮）。解释/结果未见上皮内病变或恶性病变：（在没有瘤变的细胞学证据时，要在前面的总分类和（或）报告的解释/结果中陈述是否有微生物或其他非肿瘤性的细胞形态特征）：－微生物：滴虫性阴道炎真菌感染，形态符合念珠菌属阴道菌群变异提示细菌性阴道病细菌形态符合放线菌属细胞形态改变符合单纯疱疹病毒感染；－其他非肿瘤性的形态特征（目录中未包括所有的病变，只作选择列举或报告）出现相关的反应性细胞改变，如炎症（包括典型修复细胞）、放疗、宫内节育器（IUD）、子宫切除后涂片中出现腺细胞、萎缩等其他（不全列出）：－子宫内膜细胞（≥40岁）（如果未见鳞状上皮内病变则详细说明）。上皮细胞异常－鳞状上皮细胞非典型鳞状上皮细胞(ASC）无明确意义的非典型的鳞状上皮细胞（ASC-US）不除外HSIL（ASC-H）低度鳞状上皮内病变（LSIL）（包括HPV感染/轻度非典型增生（或）CIN1高度鳞状上皮内病变（HSIL）(包括中、重度非典型增生，原位癌;CINII和CINIII)有浸润癌的可疑特征（如果怀疑浸润）鳞癌－腺上皮细胞非典型腺上皮细胞宫颈管细胞（不作特殊说明或在注解中说明）子宫内膜细胞（不作特殊说明或在注解中说明）腺细胞（不作特殊说明或在注解中说明）非典型腺上皮细胞包括宫颈管细胞，倾向瘤变腺细胞，倾向瘤变宫颈内膜原位癌腺癌：宫颈腺癌、子宫内膜腺癌、宫外腺癌、不明来源的（或不能分类的）其他恶性肿瘤（详细说明）辅助检查对测试方法和报告结果提供一个简短的描述,这样就很容易让临床医生理解自动化分析如果用自动化程序来进行病例检查,说明设备和结果建议（可选）：建议应当是简洁的，并与专业出版物发表的临床随访规范一致（可参考相关的出版物）人乳头瘤癌检测美国食品药品管理局(FDA)已批准几个用于检测宫颈的HPVDNA方法。他们估计宫颈脱落细胞中可查出15-18种的致癌性(“高风险”)HPV基因亚型(54)。大多检测到的13-14种亚型也是最常见的高危基因型别。这些测试试剂应该按照FDA批准通过的的标注来应用，同时被认证、能满足临床要求的特定标准(5557)，未经批准不应使用。乳头状瘤病毒检测的适应症包括下列的情况:确定一个ASC-US细胞学结果的女性是否需要阴道镜检查(“映像检查”)对30-65岁和更年长的女性进行宫颈癌筛查时辅助细胞学的检查(“联合检查”)测试仅用于检测高危HPV的存在。测试低危HPV基因型别是无意义的,也不应该去测试(58)。本文所引用的乳头状瘤病毒检测均是针对高危型HPV的。主要社会指南包括实验室外的使用,比如治疗后观察随访，实验室外的使用应限制在主要社会指南提到的适应症内(7,59)。人类乳头瘤病毒基因型目前有两种FDA批准的HPV的DNA基因测试方法可购买经商业获得。一个针对HPV16、另一个针对HPV16或HPV18或两者都检测。指南建议基因型测试的指征是联合测试中巴氏涂片为阴性但高危HPV检测结果为阳性的30-65岁女性。人类乳头瘤病毒疫苗接种最近引入的针对HPV16和HPV18这两个最常见的致癌HPV基因型别的疫苗,使得宫颈癌初级预防前进了一大步。然而,这种疫苗的交叉防护能力有限，只能防御大约30%的非HPV16和HPV18导致的宫颈癌(60,61)。疾病预防控制中心的免疫实践咨询委员会(ACIP)和ACOG推荐疫苗适合应用于9-26岁年龄段的女性(62-64)。ACIP主张在女孩可能会接触到人乳头状瘤病毒之前接种疫苗。然而,许多妇女往往在年长后或接触病毒后才接种疫苗。据预测,只有在疫苗广泛应用20年后才会看到宫颈癌发病的显著降低(65)。目前宫颈癌筛查仍然是保护妇女免受宫颈癌的最好的方法,筛查时不考虑HPV疫苗是否接种(7)。这些指南适用在一般人群中宫颈癌的筛查。宫颈癌预防中平衡利与弊筛查的基本目标就是预防宫颈癌,但随着疾病的发病率降低,筛查决策中考虑其他相关问题可能变得同样重要。例如,侵入性检查(如阴道镜和活检)以及对可能逆转病变的过度治疗，二者导致不良后果，包括费用和对生育功能的潜在伤害。此外,参加筛查的女性由于HPV感染导致的焦虑和委屈同样让人担心(66-68)。在过去的十年里提出了几种不同的迭代的宫颈癌筛查指南，基于此建立的宫颈癌筛查策略带来的疾病终生风险差异并不明显。因为大多数通过筛查发现的宫颈癌都在早期阶段,其生存率极高，所以其平均寿命在不同筛查策略之间差别更小(1),把筛查的好处和潜在的危害告知患者将有助于临床决策，充分考虑到病人的意愿。临床注意事项和建议筛查应该何时开始?宫颈癌筛查应该在21岁开始，不管患者初次性生活的年龄或存在其他性行为相关的高风险因素(表1)，未满21岁女性都不应该进行筛查(7)。提出这样的建议基于低于21岁的女性宫颈癌发病率非常低，且没有资料证明宫颈癌筛查对这些女性有效(69,70)。只有0.1%宫颈癌发生在20岁前(1),这意味着每一百万名15-19岁的女性中，有1-2例会发生宫颈癌。(71)。另外，来自美国和英国的研究已经证明,筛选更年轻的女性并未降低宫颈癌的患病率(69,72)。年轻女性常常在阴道性交不久后即感染人类乳头状瘤病毒(30-33、72、73)，而几乎所有人都可以在1-2年内依靠免疫系统清除病毒而不发生瘤变(23、30、3438)。虽然在青少年人群中，癌症非常罕见,但可出现瘤样变。在10090例12岁至18岁的巴氏检测筛查结果中,422标本(5.7%)报告为LSILs，只有55标本(0.7%)为HSILs(74)。比指