欧盟_美国FDA及中国对植物药的质量标准与质量评价研究_杨颜芳

-357-欧盟-美国FDA及中国对植物药的质量标准与质量评价研究杨颜芳张贵君王晶娟*（北京中医药大学中药学院北京100102）摘要：随着植物药在全球的兴起，植物药的质量控制受到越来越多的关注。本研究主要介绍了欧盟、美国FDA和中国的植物药质量标准。不同国家和地区使用植物药的程度不同，对其质量控制的理念也不一致,所制定标准的条目和规定的检测限量也各不相同。通过介绍各国植物药标准的版本和内容，比较这些标准的差异，为制定和完善植物药质量标准提供借鉴意义,亦为中国植物药进入国际市场提供参考。关键词：欧盟；美国FDA；植物药；质量标准；植物药是我国中药的重要组成部分，在中药中所占比例也昀大，其在不同的国家有不同的归类和习称，如，在欧洲归为植物药，在美国习称为草药，在日本习称“汉方药”，在韩国称为“韩药”等[1]。1．欧盟、美国和中国植物药收载标准的概况1.1欧洲药典收载标准概况《欧洲药典》(EuropeanPharmacopoeia,EP)是欧洲药品质量控制的法定标准。目前，昀新版本的《欧洲药典》是2007年出版的第6版，该版本是在第5版的基础上对所有内容进行了重新修订，并于2008年1月开始生效，其后每3个月出版一部增补本。第6版《欧洲药典》总共收录了211个植物药专论[2]。《欧洲药典》对植物药的记载内容主要包括定义、鉴别、检查、含量测定。其中定义包括规定指标成分的含量。其质量检测十分注重植物原料微生物数量、有无放射性及农药、杀菌剂、重金属、污染物、掺杂物的残留量并限量，已知治疗活性成分含量，并要求提供对照品；对于植物制品专论，必须有制造过程的描述和验证的情况、特征成分测定、鉴别检验和纯度检验[3]。1.2美国药典收载标准概况美国关于植物药的质量标准主要有《美国药典/国家处方集》(U.S.Pharmacopoeia/Na-tionalFormu-lary,USP/NF)和《美国草药典》(AmericanHerbalPharmaco-poeia,AHP)。2007年5月1日开始生效的2007年版《美国药典/国家处方集》(USP30/NF25)共3卷和2卷增补本。在第1卷单独列出一章食物补充剂专论，涉及31种药用植物。在第2卷和第3卷正文中，包括34种药用植物[4]。目前昀新的版本为USP32/NF27(2009年5月1日起开始生效)。近几年，美国药典委员会加快了全球化的步伐，逐步在海外设置分支机构。2006年底，美国药典委员会在上海建立具有实验室功能的分支机构。美国药典/国家处方集：《美国药典/国家处方集》在食物补充剂专论中收载的植物药，首先阐明其基源植物学名、药用部位以及指标成分的限量。具体的记载内容主要有：包装、贮存和标签；美国药典对照标准品(USPreferencestand-ards)包括植物药粉末，浸膏粉，化学成分混合物和单一化合物标准品；植物学特征：性状和显微特征；鉴别：主要是薄层色谱鉴别；微生物计数(microbialenumeration)；干燥失重；外来有机杂质；总灰分；酸不溶性灰分；浸出物；农药残留；重金属；含量测定：主要对植物药所含的主要化学成分或有效成分进行含量测定等[5]。USP/NF对植物药的微生物检查、农药残留和重金属的规定十分明确，多数植物药品种都有上述-358-3项的规定，这点与其他药典明显不同。除此之外，USP-24起还大篇幅增加了对淀粉含量、黄曲霉素和农药残留量的检测规定[6]。1.3中国药典收载标准概况《中华人民共和国药典》（ChinesePharmacopoeia，CP）是中国药品质量标准的法定依据。目前，昀新的《中国药典》为2010年出版的第九版，植物药作为中药材收载于《中华人民共和国药典》一部。在鉴别方面，CP过去版本常用显色和试管反应，专属性较差,而现在已全面转向薄层色谱法(TLC)为主的鉴别手段。2005年版CP新增了专属性TLC鉴别662项。在检查项目方面，普遍增加了杂质、水分、灰分和酸不溶性灰分等项目检查,以保证中药材的纯净度，新增杂质检查34个品种，水分检查178个品种，灰分有135个品种，酸不溶性灰分有130个品种。在含量测定方面，CP自1990年版开始,引用现代仪器检测方法如高效液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)和薄层扫描(TLCS)等测定含量，2005年版CP在收载的药材及饮片551个品种中，有281个建立了含量测定方法，其中采用HPLC等仪器分析方法的为217个，占总数的77%[7]。2.欧盟、美国、中国植物药质量标准对比2.1对比依据标准FDA出台的《植物药指南》中对植物药研发的质量标准进行了详细的规定。EMA出台的《草药/传统草药质量标准指南》中也为植物药材、植物提取物和植物产品制订统一质量标准提供了一般原则。同时中国食品药品监督管理局（SFDA）在2010年11月发布的《天然药物研究技术要求（征求意见稿）》中也指出，应当建立天然药物原料、提取物及制剂的质量标准并应参照《中国药典》的格式和规范，撰写原料、提取物及制剂的质量标准，并提供相应的质量标准起草说明。因此，本文主要依据SFDA《天然药物研究技术要求（征求意见稿）》、《中国药典》2010年版一部、FDA《植物药指南》和EMA《草药/传统草药质量标准指南》对中国、美国、欧盟关于植物药质量标准的要求进行比较分析[8]。2.2质量标准对比中国、美国、欧盟植物药材、植物原料、植物制剂质量标准对比见表2-1～2-3[9]。表2-1欧盟、美国、中国植物药质量标准对比Tab2-1ComparisononqualitystandardsofphytomedicinesinEuropeanUnion,US,andchina项目欧洲美国中国性状+*a-+定义+*a--植物鉴别+*c++光谱和/或色谱指纹图谱化学鉴别+++活性成分或特征标记物（若活性成分不详）的化学鉴别+++活性成分或特征标记物（若活性成分不详）的含量测定+++生物活性测定（若可能，活性化学成分不清或无法定量时）---重金属+*e+*d--359-微生物限度+*f+*d-农残，包括农药的母体及其主要毒性代谢物+*g+-机会性毒素（如黄曲霉素）+*h+-异物和混杂物++-总灰分+--酸不溶性灰分+--水溶性浸出物+--可萃取物+--粒度-*i--水分+*j--炽灼残渣+*e--硫酸盐灰分+*e--注：“+”为必须项目；“-”为不做要求；“+”为可适当减免；“*”为注释*a：植物来源、药用部位及其状态的定性声明。同时应描述原药材的件；*b：原药材感官、宏观和微观特征的定性声明；*c：至少应包括其中3项：宏观特征、微观特征、色谱方法、化学反应；*d：在有些情况下（如，当植物原药材需进一步加工成植物原料药时植物原料药的常规检查项目，可适当减免某些含量测定（如重金药材供应商不能进行某些检查的话，那么植物药加工商应该在收行这些项目的检查；*e：是否应列入质量标准应根据产品开发阶段的数据和药材的品种、种植、生产工艺决定；*f：若限度与欧洲药典不同，申请者应加以说明；*g：应充分考虑农药、熏蒸剂的潜在残留，必要时加以控制；表2-2欧盟、美国、中国植物药原料(提取物)质量标准对比Tab2-2Comparisononqualitystandardsofphytomedicines(extract)inEuropeanUnion,US,andchina项目欧洲美国中国定义+*a--外观+*b++光谱或色谱指纹图谱化学鉴别+*c++活性成分或特征标记物（若活性成分不详）的化学鉴别+*c++活性成分或特征标记物（若活性成分无法确定）的化学定量++*d+如有可能进行生物学活性测定（当活性化学成分未知或不能定量时）--*e-用干重量表示的规格-+--360-炽灼残渣+*f+-含水量+*g+-残留溶剂++-重金属+*h+-微生物限度++-动物安全性试验-+*i-农药残留+*j+-放射性同位素污染-+*k-机会性毒素（如黄曲霉素）-+-内源性毒素（如吡咯双烷类生物碱）-+-影响原料药生产所用植物原药材的其他细节-+-硫酸盐灰分+*f--霉菌毒素+*l--注：“+”为必须项目；“-”为不做要求；“+”为可适当减免；“*”为注释*a：植物来源、种类（如干粉或液态提取物），必须描述提取率；*b：感官特征的定性描述；*c：应有特异性。只通过色谱保留时间进行的鉴别不被认为有特异性。然而综合的色谱检测（如HPLC和TLC密度测定）或如HPLC/UV二级管阵列、HPLC/MS、GC/MS可能是可接受的；*d：若原料由几种原药材混合后加工而成，且每种活性成分或标记物不能定量测定时，那么可以对几种活性成分或标记物进行综合测定；当多种活性成分或标志性成分已清楚，那么应该对其进行化学定性以及测定各组分的相对含量；*e：如果认为原料药存在效价强（即活性高）、有毒、易成瘾或有滥用可能（如麻黄或大麻），应该对这些活性成分进行生物活性定量和/或化学含量测定；*f：是否应列入质量标准应根据产品开发阶段的数据和药材的品种、种植、生产工艺决定；*g：当原料吸湿时尤为重要；*h：若生产工艺可以减少毒性残留的限度，仅控制药材限度可能即足够；*i：如注射剂；*j：应充分考虑农药和熏蒸剂的潜在残留，必要时加以控制；*k：若使用放射性元素；*l：若有霉菌毒素的潜在污染，则应加以控制。-361-表2-3欧盟、美国、中国植物药(制剂)质量标准对比Tab2-3Comparisononqualitystandardsofphytomedicines(preparation)inEuropeanUnion,US,andchina项目欧洲美国中国外观+++光谱或色谱指纹图谱化学鉴别+*a++活性成分或特征标记物（若活性成分不详）的化学鉴别+*a++活性成分或特征标记物（若活性成分不详）的化学定量分析++*b+如有可能进行生物学活性测定（当活性化学成分未知或不能定量时）--*c-用干重量表示的规格-+-溶剂残留+*d+-微生物限度+++机会性毒素（如黄曲霉素）-+-其他与特定剂型有关的性质（如固体口服制剂的溶出度、非肠道用药的灭菌、非肠道用药的动物安全性试验（适当时）+++注：“+”为必须项目；“-”为不做要求；“+”为可适当减免；“*”为注释*a：应有特异性。只通过色谱保留时间进行的鉴别不被认为有特异性。然而综合的色谱检测（如HPLC和TLC密度测定）或如HPLC/UV二级管阵列、HPLC/MS、GC/MS可能是可接受的；*b：如果一种制品由几种原药材混合后加工而成，且每种活性成分或标记物不能定量测定时，那么可以对几种活性成分或标记物进行综合测定；当多种活性成分或标志性成分已清楚，那么应该对其进行化学定性以及规定各组分的相对含量；*c：如果认为中药加工品存在效价强（即活性高）、有毒、易成瘾或有滥用可能（如麻黄或大麻），应该对这些活性成分进行生物活性定量和/或化学含量测定；*d：若中药原料中控制溶剂残留，则中药产品中无需加以控制。然而，用于片剂包衣的溶剂则需加以控制。2.3欧盟、美国、中国植物药质量标准讨论2.3.1鉴别虽然《中国药典》FDA和EMA都规定应对植物药、原料（提取物）和制剂进行鉴别检查，但其要求程度存在差异。美国FDA《植物药指南》中明确规定应对植物药材进行植物鉴别、光谱和/或色谱指纹图谱化学鉴别以及活性成分或特征标记物（若活性成分不详）的化学鉴别；应对植物原料和植物制剂进行光谱和/或色谱指纹图谱化学鉴别以及活性成分或特征标记物（若活性成分不详）的化学鉴别。欧盟EMA《草药/传统草药质量标准指南》要求植物药材的鉴别应至少包括宏观特征、微观特征、色谱方法、化学反应中的3项。植物原料和植物制剂的鉴别应有特异性，只通过色谱保留时间进行的鉴别不被认为有特异性，综合的色谱检测（如HPLC和TLC）或将检测综合至一种方法中（如-362-HPLC-UV二级管阵列、HPLC-MS、GC-MS）可能是接受的。可见，FDA和EMA都侧重于综合不同的鉴别方法而体现鉴别的特异性。《中国药典》所收载的绝大多数品种也都进行了鉴别检查，在药材和饮片检