微孔过滤器在医药行业的应用(药厂课0906)

微孔过滤器在医药行业的应用张思汉上海一鸣过滤技术有限公司主要内容1膜的定义及性能2微孔过滤系统的设计及选型3微孔过滤芯的使用、评价和保养4案例1.1膜的定义及性能国标GB/T20103-2006给出膜的定义：表面有一定物理或化学特性的薄的屏障物，它使相邻流体相之间构成了不连续区间并影响流体中各组分透过速度。对膜的这一定义可以这样理解：如果在一个流体相或两个流体相之间，有一具有选择透过性、化学构成和相态稳定的连续相物质，那么这一连续相物质就是膜。1.2膜应具备四个基本特征（1）膜应该是一个连续相物质（2）膜应该具有稳定的化学构成和相态（3）膜应具有选择透过性（4）膜应该具有两个界面1.3膜的划分按孔径：微孔膜、超滤膜、纳滤膜、反渗透膜按过滤物料：空气膜、液体膜按孔道形态：对称膜、不对称膜按型式：平板膜、折叠膜、中空纤维膜、卷式膜按极性：亲水膜、疏水膜1.4微孔膜及其主要特征1.4.1微孔膜是按膜的功能划分的一个膜品种,一般来说，微孔膜是指孔径在0.05----10μm，高度均匀，具有筛分过滤特征的多孔固体连续相。聚四氟乙烯膜聚丙烯膜尼龙膜聚醚砜膜1.4.2膜具有如下特征1)是一种筛网状的过滤介质2)孔径均匀、过滤精度高3)空隙率高、流速快4)厚度薄、吸附量小5)无介质脱落、不产生二次污染。6)杂质颗粒容纳量小、易堵塞微孔膜和微孔膜技术微孔膜主要用于从气相或液相物质中截流细菌、微粒、污染物，以达到净化和分离的目的。籍微孔膜发展起来的微过滤技术是一种精密过滤技术，这项技术在制药行业得到了广泛的应用。目前在制药行业应用微孔膜主要有：1)高分子膜（聚四氟乙烯、尼龙、聚丙烯、聚醚砜、聚偏氟乙烯等）2)金属膜（镍管、钛棒等）3)陶瓷膜孔径分布图正态分布010203040506070809010000.050.10.220.30.4孔径（μm）百分比%左倾斜0102030405060708000.050.10.220.30.4孔径（μm）百分比%右倾斜010203040506070800.050.10.220.30.40.5孔径（μm）百分比%1.4.3膜孔径分布的三种形态1.过滤精度(1)绝对精度(2)公称精度2.过滤效率1.4.4膜的主要性能指标1.5微孔过滤膜的过滤机理主要以筛分机理为主，此外，吸附和电性能等因素对截留也有影响。具体可分为以下两大类：（1）膜表面层截留：机械截流作用、吸附截流作用、架桥作用（2）膜内部截留：主要是膜的弯曲孔和毛细管孔的吸附截留1.6微孔过滤器操作模式及分类微孔过滤器的操作模式：死端过滤、错流过滤两种。1.7过滤形式死端过滤器有两种基本形式：平板式和筒式。错流过滤器有：板框式、卷式、管式和中空纤维式等。一般来说，对于固含量小于0.1%的料液采用死端过滤，固含量0.1%---0.5%的料液须进行预处理再进入死端过滤，固含量高于0.5%的料液通常采用错流。2微孔过滤系统的设计及选型在制药行业，一个优良的除菌过滤系统在达到绝对除菌要求的同时，要使系统的操作费用降到最低，以实现可靠性与经济性的有机统一。这是系统设计的一个原则。一般来说，微孔过滤系统由预过滤和精过滤两部分组成。预过滤用来拦截杂质，精过滤去除细菌。初过滤预过滤终端过滤过滤类型深层过滤为主深层过滤兼有表面过滤表面过滤为主典型滤材滤袋，熔喷滤芯，PE管，陶瓷，钛棒PP“膜”，玻纤“膜”，聚酯“膜”N6（N66）膜，PES膜，PVDF膜，PTFE膜精度范围1~100μm0.1~10μm0.05~1μm过滤效率公称过滤公称过滤绝对过滤过滤精度孔型不确定，精度随意性孔型不确定，精度随意性孔型确定，精度确定特点通量大，纳污量大通量适中，纳污量适中通量小，纳污量小制造方法纤维纺织压制，烧结纤维纺织压制相转化法，拉伸法，核径迹法检测方法固体杂质颗粒模拟，工艺控制固体杂质颗粒模拟，工艺控制泡点法，保压法，扩散流法，水浸入法，油雾法，细菌挑战2.1过滤系统的滤芯配置2.2系统设计的相关因素1)料液性质：组分、黏度、PH值、浊度、杂质含量等2)处理量3)操作压力4)过滤目标5)工作时间根据上述因素确定系统的处理流程方案，对过滤设备选型2.3过滤器选型及要求2.3.1过滤器外壳2.3.2过滤芯2.3.3滤芯材质和精度的选择2.3.1过滤器外壳按料液的酸碱度选择外壳材质，由处理量、操作压力选择相应过滤能力的过滤器外壳。外壳的制造必须满足GMP要求:外表面镜面抛光，内表面粗糙度≤Ra0.28,终端过滤器外壳必须无死角,易清洗。过滤器外壳与滤芯的接口必须按标准加工，保证有良好的互换性。按1992版世界卫生组织GMP对滤芯的要求：1）不允许有纤维等杂质脱落。2）不允许滤出药液的组分，或向药液释放物质。3）终端滤芯必须经过完整性试验或者泡点试验的检查。2.3.2过滤芯按料液和滤芯的化学相容性、料液的温度、价格选择合适的滤材。以水为溶剂的药液除菌过滤材质的选择:2.3.3滤芯材质和精度的选择滤芯材质滤芯代号应用工况尼龙JN60℃以下长期使用聚醚砜JPS≤90℃长期使用亲水聚四氟乙烯JFF≤90℃长期使用亲水聚偏氟乙烯JDF≤90℃长期使用由过滤目标选择相应的过滤精度，选择依据见下表。应用性能指标可选精度澄清和可见粒子去除直观透明度3--5μm大分子有机物/粒子去除如酵母和霉菌去除0.6μm细菌减少热源控制0.45μm细菌截留细菌去除0.22μm小分子有机物去除菌质去除0.1μm为红霉素无菌原料药设计一套过滤系统1.工况条件：料液的一次处理量为1000L、工作温度5℃左右。工作压力≤0.4MPa，粘度：2厘泊，料液溶剂为水，内加入0.5kg活性炭。工艺要求：三小时内处理完料液，处理后的料液达到无菌要求（存放十四天）。2.系统的处理流程：储罐→1μ的钛棒过滤器→0.45μ过滤器→0.22μ过滤器→0.22μ过滤器。3.根据化学相容性和经济性确定各级滤芯的材质：0.45μ过滤器选PP、0.22μ过滤器选尼龙。4.根据实验数据确定各级滤芯的数量：钛棒φ65×30021支、0.45μ滤芯20″3支、0.22μ滤芯20″1支。例如：0.22μ滤芯试验得出每10μ平均处理量为200L/h，若3小时只想处理料液600L，达不到要求，因此必须改成20″滤芯，每20″滤芯可处理料液400L/h。理论上3小时内料液可处理完。5.系统实际运行的结果：料液的处理时间为2小时45分钟，料液达到无菌要求。2.3.4过滤系统设计案例3微孔过滤芯的使用、评价和保养3.1微孔过滤芯使用3.2微孔过滤芯的评价3.3微孔过滤芯的清洗和保存3.1微孔过滤芯的使用微孔过滤芯在使用前进行下列流程操作（1）滤芯型号、材质、精度的确认（2）终端滤芯进行完整性检测使用注意事项（1）滤芯安装时，密封圈须用水湿润再进行安装。安装过程要注意密封圈的松紧程度。以避免发生短路情况。（2）滤芯在线消毒应严格按供应商提供的操作规程进行操作（3）滤芯不能承受任何形式的摔打，尤其是终端滤芯3.2微孔滤芯的评价微孔滤芯的好坏是通过精密测试仪器来进行评价的，没有经过严格测试的过滤器，没有合格与不合格之分，一旦选用，后果不堪设想。目前，终端滤芯主要是通过完整性实验对滤芯进行评价。细菌实体试验油雾实体试验压力保持试验气泡点试验扩散流试验杂质实体试验完整性试验非破坏性试验破坏性试验3.2.1泡点检测特点：★当前国内药厂最常见完整性测试★检测迅速简单★适用于滤芯厂家和药厂在线和离线检测★可从宏观上判断滤芯焊接的完好性，也可反映滤膜的性能3.2.2测试原理物理模型：毛细管模型数学模型：d=4kσcosθ/p当滤材被润湿液润湿后，压力气体排挤滤材微孔中的液体时，必须克服液体表面张力。d---微孔直径（cm）k---孔型修正系数σ---液体表面张力系数（达因/cm2）θ---润湿液和滤膜的接触角p---气体压力（或压差）（达因/cm2）k---孔型修正系数(包括孔型因子和曲折因子)。3.2.3扩散流检测原理扩散流检测（比较先进的检测方法，可从宏观上综合反映孔径、孔型、孔隙率、膜厚等微观参数，但检测稍繁琐，国内尚未大规模推广）物理模型：溶解扩散模型数学模型：费克定律：DF=K.A.(P1-P2).HL3.2.4测试仪器3.3微孔过滤芯的清洗和保存3.3.1微孔折叠式滤芯的清洗该形式滤芯一般不允许反向清洗，推荐正向清洗。若滤芯被铁锈等污染，可采用1%的硫酸浸泡清洗，浸泡时间2—3小时，温度30—40度，后用纯化水冲洗至中性，备用。若滤芯被有机物污染，可采用1%氢氧化钠浸泡清洗，浸泡时间2—3小时，温度30---40度，后用纯化水冲洗至中性，备用。以上方法可使滤芯部分恢复通量。3.3.2滤芯的保存未使用的滤芯应保存在干燥通风的环境中，保存温度20～35℃，应防止膜元件受到阳光直射及避免接触氧化剂气体。使用过的滤芯建议不要干态保存，清洗干净后放到1%的亚硫酸氢钠保护液中保存。当水温＜27℃时每30天更换一次保护液。＞27℃时每15天更换一次保护液。使用前用纯水冲洗2小时，将滤芯中的杀菌剂冲洗干净。4案例1)大输液2)小针3)头孢他啶4)缓冲液5)血清一、大输液（一）流程高位槽微滤器1μ微滤器0.45μ微滤器0.22μ稀配罐钛棒过滤器1μ泵至稀配浓配罐钛棒过滤器3μ泵循环（二）过滤器的作用1、钛棒过滤器、1μ微滤器（滤芯材质为聚丙烯）主要是去除活炭颗粒和胶体杂质，延长下级过滤器的使用寿命。2、0.45μ微滤器（滤芯材质为聚醚砜）主要是降低生物负荷。3、0.22μ（滤芯材质为聚醚砜）在最终灭菌之前除菌。（三）应用要求1、大输液的过滤器必须提供稳定的高流速，保证精确和稳定的灌装。2、大输液的灌装过程通常是在高压差、高流速下进行，所以要求过滤器必须具有良好的机械强度，要可靠、坚固。3、预过滤器和除菌过滤器必须能承受蒸汽灭菌。滤芯选型及泡点参数灌装线压缩空气滤芯建议采用JPW系列产品洗瓶、洗胶塞终端滤芯建议采用JN系列产品呼吸器滤芯建议采用JPC系列产品大输液生产线常用滤芯的泡点值：0.22um聚醚砜≥0.35MPa0.45um聚醚砜≥0.24MPa0.22um尼龙≥0.30MPa0.45um尼龙≥0.18MPa0.01um聚四氟乙烯≥0.07MPa以95%乙醇为测试液二、小针（一）流程循环高位槽微滤器1μ微滤器0.45μ微滤器0.22μ稀配罐钛棒过滤器1μ泵浓配罐钛棒过滤器3μ泵（二）过滤器的作用1、预过滤器主要是去除活性炭颗粒和胶体，延长下级过滤器的使用寿命。2、0.45μ微滤器主要是降低生物负荷。3、0.22μ微滤器的作用是去除料液中的细菌。（三）应用要求1、许多小针剂属热敏性，基本要求无菌灌装。因此对终端除菌过滤器的可靠性有更高要求。使用前必须通过完整性检测。2、终端除菌过滤器对药物活性成分（API）要有非常低的吸附量以保证药品的效力。3、终端除菌要求牢固的结构，能承受灌装时速度的脉冲。滤芯的过滤速度必须满足生产工艺要求。滤芯能承受蒸汽灭菌。三、头孢他啶（一）流程滤器5μ滤器0.45μ滤器0.22μ反应罐泵滤器0.22μ（二）过滤器的作用1、预过滤器主要是去除颗粒和胶体，延长后级过滤器的使用寿命。2、终端除菌过滤器主要去除料液中的细菌。（三）应用要求终端除菌过滤器必须通过完整性检测，能够蒸汽灭菌。四、缓冲液（一）流程预过滤器0.45μ滤器0.22μ配制罐泵存罐（二）过滤器的作用1、在层析、透析、配液等纯化过程中必须用到缓冲液。2、0.45μ预过滤器的作用是去除料液的颗粒杂质，延长后级过滤器的使用寿命3、0.22μ过滤器主要去除细菌内毒素。（三）应用要求1、缓冲液中主要含有醋酸钠、磷酸盐等成分。当原料不是试剂级时必须设置预过滤器。2、预过滤器和除菌过滤器要合理配置，以保证稳定的高通量。混合罐5μ滤器泵灌装机0.45μ滤器0.22μ滤器0.1μ滤器0.45μ滤器0.22μ滤器五、血清（一）流程（二）滤器的作用预过滤器（5μ、0.45μ）1、在除菌过滤器前，从血清中除去脂类、胶体及颗粒。除菌过滤器（0.22μ、0.1μ）1、除去细菌和支原体，确保长期