基于QbD思想的注射剂产品分析方法开发

注射剂产品的分析方法和质量标准的建立过去的我们•做出符合标准的产品•标准？？？现在的我们•做出符合标准的产品•对标准进行横向对比（国家标准，欧洲标准，USP，JP）•根据生产过程及产品特性进行了一些研究•听说了QBD(QTPP,QRM,CQAs…)我们想…•QBD???•QRM•CQA•CMA•QTPP注射剂的特点•直接到达血液，没有首关效应，起效快静滴药时曲线静注药时曲线•发生不良反应的速度也快•发生不良反应的程度也更严重0246810051015tC简介•1.寻找•2.建立和验证•3.附表1.寻找孤独的旅程漫长，艰辛，孤独…！不知道前方是什么，陷阱，坦途！目的地离你很远…！很少有人与你同行！有可能不能达到终点！©ICH,November2010关键步骤(QbD)产品/过程研发药物研发产品质量体系&GMP当地的法规环境商业化生产产品质量体系支持的质量水平产品的生命周期，包括持续提升设计空间,实时放行测试将原料属性和过程参数与CQA联系起来，并使用风险分析进行评估。初步识别潜在的CQAs和CPPQTPP:预期的用途和产品的定义目标产品的质量概况CPP:关键的过程参数CQA:关键的质量属性风险管理机会使用风险评估和实验设计方法确认CQAsDOE:实验设计的方法控制策略技术转移产品放行标准已经有的信息(文献,GMP,法规,..)持续提升产品/过程认识任何步骤均使用风险管理的原则标准产品质量体系QTPP注射剂特征/要求转变为QTPP剂量0.5g/100ml鉴别，含量和装量主观的属性无色澄明，无味，符合市场要求性状，完整性，其他特征病人安全-1化学纯度2密闭系统3无菌4热源5异物6微粒1杂质低于ICH的报告标准或可定量2密闭系统与药物之间的迁移低于当地法规的要求或可定量3无菌4热源/内毒素符合当地法规的要求5无可见异物6微粒符合当地法规的要求1可接受的杂质水平，2可接受的密闭系统的提取物水平3无菌，相应的生产环境控制，原辅料控制4热源/内毒素符合要求，相应的生产环境控制，原辅料控制5无可见异物，相应的生产环境控制，原辅料控制6微粒符合要求，相应的生产环境控制，原辅料控制病人的疗效–PK/PD症状改善Css,,其他治疗指数CMAX药物稳定性:2年(室温)降解物符合ICH要求，在有效期内生物活性没有改变降解产物&主药含量符合要求CMA关键物料的属性（包括用到的辅料）项目特征/要求性状白色类白色结晶性粉末，易溶于水鉴别红外检查pH,重金属，砷盐，有关物质，溶剂残留。。。微生物无菌内毒素0.25EU/mL含量98-102%中药注射剂•中药注射剂的问题在于，原料中的成分复杂，有过敏原，有重金属等，还得考虑：色泽、重金属、炽灼残渣、有关物质（蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子）、热原、可见异物、含量测定、降压物质、异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、渗透压、有害元素、指纹图谱、大分子蛋白检查等。CPP关键工艺参数（基于以前的知识）工艺步骤特征/要求配料配料温度，搅拌速度，搅拌时间灌装灌装速度，灌装时间，灌装管路长度加塞加塞时间灭菌F012,（灭菌温度，灭菌时间，压力大小，热分布）包装？？？过程、物料对质量属性的影响（基于以前的知识）工艺参数输入物料属性工艺步骤输出质量属性配料温度，搅拌速度，搅拌时间原料的含量，溶解度，生物负荷，杂质配料含量，均匀度，pH,降解产物，生物负荷，颗粒，杂质灌装速度，灌装时间，灌装管路长度，过滤膜大小和能力含量，pH,降解产物，颗粒灌装含量，pH,降解产物，颗粒，生物负荷，包装材料迁移物，加塞时间塞子材质（添加物），生物负荷，颗粒加塞pH,颗粒，生物负荷，塞子迁移物，F012,（灭菌温度，灭菌时间，压力大小，热分布）生物负荷，灭菌含量，pH,降解产物，颗粒，生物负荷，塞子迁移物，杂质？？？包装内外包装完整性中药注射剂•交互作用更复杂（成千上万的交互作用）上百种成分上百种成分数个过程质量属性输出CQA决策树启动QTPP列出所有质量属性（潜在的CQA)以前的知识Yes基于患者的角度判断是否CQANo不是关键质量属性不确定用实验的方法确定启用风险评估的方式分类CQACQA风险评估CQA物料配料灌装加塞灭菌包装含量高风险中风险高风险高风险高风险高风险降解产物中风险高风险中风险中风险中风险中风险杂质高风险中风险高风险高风险高风险高风险pH中风险中风险中风险中风险中风险中风险微粒中风险低风险中风险中风险中风险中风险可见异物低风险中风险低风险低风险低风险低风险性状中风险高风险中风险中风险中风险中风险PK/PD高风险中风险高风险高风险高风险高风险无菌中风险中风险中风险中风险中风险中风险稳定性中风险低风险中风险中风险高风险中风险持续提高对产品的认识•更新对CQA的风险评估•形成产品的质量体系•产品控制策略2.建立和验证建立和验证•你只是才走到沙漠的中央！分析方法的开发生命周期21*分析方法评估（确认）：准确度，专属性，精密度规划：开发验证原则，方法的目标要求，信息收集，资源收集方法开发：初始方法开发，验证前评估，方法优化，方法验证：专属性，线性，精密度，准确度，耐用性，系统适用性，定量限，检测限方法转移：专属性，线性，精密度，准确度，系统适用性，定量限，检测限，平行结果比较方法存档：方法存档，具体受控文件识别，验证方法，报告，记录，进行周期性的方法监测与检查：系统适用性阶段1：规划•目标物的物理化学性质，例如，结晶性的或非结晶性的，游离酸、游离碱、钠盐、氢氧化物、氯化物等。目标物的光学纯度（如果适用）。药品对温度、光照、金属离子和氧气的敏感度或反应性以及它的含水量和吸水性•对于目标药批量生产工艺的描述，包括合成路线、前体、中间体和以及包括制造时使用的溶剂在内的杂质及其分析方法。•降解方式，和降解产物及其分析方法。•适用于目标物的法规标准（中国药典，美国药典，欧洲药典，国家标准，部颁标准等）。如果法规对该目标物没有明确要求，则对于该目标物的分析方法根据相应文献或目标物的本身性质来建立。•专利搜索。确定可能与药物或制剂分析方法相关的专利•根据以上信息，结合CQA列出初步的设想知己知彼，百战百胜！测试目的（CQA)来源潜在用途方法评估方法验证形成文件(药典，文献，其他)原料过程成品稳定性清洁验证其他需在什么阶段完成以及方案和报告编号需在什么阶段完成以及方案和报告编号需在什么阶段完成以及文件编号)含量鉴别无菌内毒素颗粒杂质降解产物阶段1：规划阶段2方法开发•初始方法开发(有文献的可按文献，没有的根据目标物的属性确定）•方法优化，（参数，试剂，步骤等）•验证前评估，（专属性，精密度，准确度）25优先考虑基本要求含量测定速度/解析能力1)与辅料分离2)耐用性杂质/降解物解析能力/灵敏度稳定性指示1)与辅料分离,杂质/降解物分离2)杂质定量(灵敏度0.1%)3)耐用性溶出度速度单峰定量,耐用性验证前需要考虑的事情•概念•分析方法形成过程•验证需要考虑的因素•验证基本假设（前提）•现有验证指南缺陷•分析方法验证方案内容•仪器的确认阶段3验证验证需要考虑的因素•确认并校验的仪器•文件化的方法•可靠地参数标准品•合格的分析人员•样品完整性验证基本假设〔前提）•专属性得到证明•方法己经是最佳条件•用统计学方法处理数据分析方法验证方案内容•阐明目的和范围•责任•书面的分析方法•使用的物料与仪器目录•每一参数的实验程序•统计方法•每一参数的验证标准仪器的确认•构造，型号和制造商手册•改造•安装确认和运行确认•校准程序•维护保养养计划不同验证具体要求•验证的范围•新方法验证步骤•方法转移验证•方法重新验证验证的范围•新方法要求进行完整的验证•药典的方法要求部分进行验证（确证）•重大要的变化需要进行部分再验证新方法验证步骤•开发新方法或从相关实验室获得新方法•制定验证方案，验证规程或验证主计划•确定方法（验证）适用的目标，范围•确定实验参数及可接受的标准•确定验证实验过程•确认验证使用的仪器相关性能新方法验证步骤（续1）•确认验证所需的人员，试剂及标准•运行预验证试验•如果需要调整方法或接受标准•运行完整的验证试验•建立该方法的SOP用于日常分析工作•确定需要重新验证方法的标准新方法验证步骤（续2）•确定日常工作中系统适应性测试及/或分析质量控制检查的类型及频率•将验证过程，结果及结论总结形成完整的验证报告分析方法按特性分类•第一类主成分定量•第二类杂质或降解产物测定•第三类性能特点测定•第四类鉴别试验验证的基本内容•专属性•检测限•定量限•精密度•线性与范围•准确度•耐用性专属性备注：酸，碱，氧，高温，光照破坏耐用性0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.525.027.5min-250000025000050000075000010000001250000uV↗CGP55390氨氯地平↘↙缬沙坦Kromasil柱Diamonsil柱Agilent柱Phenomenex长柱↗CGP55390氨氯地平↘0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.525.027.5min-200000-1000000100000200000300000400000500000600000700000800000900000uV↗CGP55390氨氯地平↘↙缬沙坦0.8ml/min1.2ml/min0.02.55.07.510.012.515.017.520.022.525.027.5min-10000001000002000003000004000005000006000007000008000009000001000000uV氨氯地平↘↙缬沙坦CGP55390↓232nm242nm2.55.07.510.012.515.017.520.022.525.027.5min-300000-200000-100000010000020000030000040000050000060000070000080000090000010000001100000uV不同色谱柱，流速，波长，柱温。准确度和精密度定量限/检测限NoiseLOD信噪比=3:1LOQ信噪比=10:1线性–r0.999，截距0to5%;RSD1.5-2%USPICHWHO选择性选择性选择性线性度及范围线性度线性度及范围范围准确度准确度准确度精密度精密度重复性精密度中间精密度重现性检测限检测限检测限定量限定量限定量限耐用性耐用性耐受性ICH,USP及WHO验证要求FDA要求验证项目鉴别杂质限度杂志定量含量及溶出度特性准确度--+++重复性--+++中间精密度--+++专属性+++++检测限-+---定量限--+--线性--++-范围--++-耐用性--+++ICH要求验证项目鉴别杂质限度杂志定量含量及溶出度准确度--++重复性--++中间精密度--++专属性++++检测限-+--定量限--+-线性--++范围--++耐用性±±±±WHO要求验证项目鉴别杂质定量杂质限度含量特性准确度-+-++精密度-+-++耐用性+++++线性和范围-+-++专属性+++++检测限--+--定量限-+---中国要求验证项目鉴别杂质定量杂质限度含量特性准确度-+-++精密度-+-++耐用性+++++线性和范围-+-++专属性+++++检测限--+--定量限-+---方法转移验证•证明经过其它实验室的验证，并可以正式运行的分析测试过程，是否可以在本实验室运行，并适应实际的使用情况：»满足相应的测试要求»真实反映被测物相应的特性，浓度，质量，纯度及效价情况法规分析方法FDA定义：•是用于评佑原料药或制剂某一个规定特性的分析方法转移验证方法来源•官方认可的标准–USP/NF–EP–BP–ChP–JP–AOAC•客户提供的，经过验证后的方法•相关实验室经验证后正在使用的方法转移验证的要求•系统适应性及方法专属性必须验证•方法耐用性可以不验证•杂质测试方法检测限与定量限必须验证•其它验证项目根据实际情况决定，对于项目的选择与取舍应有详细的讨论分析方法转移验证•分析方法转移方案及