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慢性淋巴细胞白血病CLL概述慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)是一种B淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病,其特点为成熟形态的淋巴细胞在体内积聚,使血液和骨髓中淋巴细胞增多,进而引起淋巴结、肝、脾肿大,并可累及其他组织器官。CLL与SLL本质上是同一种疾病因主要累及部位不同而造成的不同表现形式。所谓的T-CLL现归为T幼稚淋巴细胞白血病(T-PLL)CLL流行病学CLL是西方国家最常见的白血病之一,约占美国所有白血病的30%。男性发病率高于女性,男女比例约为1.7:1。美国每年男女发病率分别为每十万人6.75和3.65,欧洲分别为5.87和4.01。CLL多发于老年人,中位诊断年龄为70岁,发病率随年龄增长快速上升。.诊断诊断标准•外周血B淋巴细胞≥5×109/L,且≥3个月;或者B淋巴细胞<5×109/L,但骨髓表现为典型的CLL细胞浸润致血细胞减少。•血涂片中的白血病细胞特征表现为小的、成熟淋巴细胞,细胞质少,核致密,核仁不明显,染色质部分聚集。外周血淋巴细胞中幼稚淋巴细胞<55%。血液细胞学•典型的免疫表型:CD5+、CD23+、CD43+/-、CD10-、CD19+、CD20弱阳性、膜表面免疫球蛋白(sIg)弱阳性+、细胞周期蛋白D1(CCND1)-•某些病例可能是sIg强阳性、CD23-或弱阳性、CD20强阳性免疫表型基本检查1、血细胞流式细胞术足以确诊CLL/SLL(不必行活检)►CLL诊断需要外周血单克隆淋巴细胞≥5×109/L►单克隆淋巴细胞需要流式细胞明确►流式细胞标记包括:κ、λ、CD19、20、5、23、10及cyclingD1或FISH检测t(11;14);t(11q;v)2、确诊必须依赖于充分的免疫表型分型►CD3、CD5、CD10、CD20、CD23、细胞周期蛋白D1,或►流式细胞术应做的细胞表面标记物分析κ/λ、CD19、CD20、CD5、CD23、CD10等3、B淋巴细胞绝对值计数有助于确定预后和/或治疗决策的检查1、FISH或细胞遗传学检测:+12;del(11q);del(13q);del(17p)2、分子学分析检测:IGHV突变情况3、流式细胞术或免疫组化检测CD38和Zap70表达4、TP53基因测序诊断标准:CLL相关检查基本项目•体检:注意带有淋巴结的区域,包括韦氏环、肝脾大小•体能状态•B症状:盗汗、发热、体重减轻•CBC、白细胞分类、血小板计数•生化常规•乙型肝炎相关检测(如拟用CD20单克隆抗体)•超声心动图(如需蒽环类或蒽二酮为基础的方案)•育龄妇女行妊娠试验(如拟行化疗)有助于诊断的检查•免疫球蛋白定量•网织红细胞计数、结合珠蛋白测定、直接Coombs试验•应当在开始治疗前行胸/腹/盆腔CT(特别是当存在浅表淋巴结肿大和有症状提示存在巨大淋巴结时)•β2-微球蛋白•LDH•尿酸•初始治疗时骨髓活检(±穿刺涂片)•讨论生育问题和精子储存•PET扫描可协助引导淋巴结活检(怀疑出现Richter转化对CLL无用)诊断标准:CLL积分系统MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL:3-5分;非CLLB-LPD:0-2分CLL典型免疫表型:sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±诊断标准:CLL分期系统分期描述危险分级0淋巴细胞增多,外周血淋巴细胞>15,000/mcL,骨髓淋巴细胞>40%低危I0期伴淋巴结肿大中危II0-I期伴脾大、肝大或肝脾大中危III0-II期伴血红蛋白<11.0g/dL或红细胞压积<33%高危IV0-III期伴血小板<100,000/mcL高危分期描述A血红蛋白≥10g/dL以及血小板≥100,000/mm3以及受累淋巴结区<3个B血红蛋白≥10g/dL以及血小板≥100,000/mm3以及受累淋巴结区≥3个C血红蛋白<10g/dL和/或血小板<100,000/mm3以及不管受累淋巴结区多少Rai分期系统Binet分期系统2CLL的预后因素免疫球蛋白可变区(IGHV)基因突变以及流式细胞术检测的指标预后良好预后不良DNA测序IGHV突变>2%突变≤2%流式细胞术CD38Zap70<30%<20%≥30%≥20%间期细胞遗传学(FISH)预后不良预后中等预后良好del(11q)del(17p)正常+12del(13q)(无其他细胞遗传学异常)涉及到VH3-21基因的IGHV重排,即便突变,预后也不佳。小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的鉴别小淋巴细胞淋巴瘤:与CLL是同一种疾病的不同表现。具有CLL的组织形态与免疫表型特征。淋巴结和/或脾、肝肿大无骨髓浸润所致的血细胞减少外周血B细胞5×109/L。单克隆B淋巴细胞增多症(MBL)的鉴别单克隆B淋巴细胞增多症:健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。B淋巴细胞绝对值计数<5000/mm3所有淋巴结均<1.5cm无贫血,无血小板减少无淋巴组织增殖性疾病的其他临床症状鉴别诊断B幼稚淋细胞白血病(PLL)毛细胞白血病(HCL)套细胞淋巴瘤(MCL)脾边缘区淋巴瘤(SMZL)滤泡淋巴瘤(FL)小淋巴细胞淋巴瘤(SLL):淋巴结/脾肿大、无骨髓浸润所致的血细胞减少及外周血B细胞5109/L。形态学特征CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL细胞大小小中中/大中小很小染色质成块致密疏松/棉絮状斑点状致密致密核仁无/小显著无无/小无无核形规则规则肾形切迹规则核裂细胞质甚少中丰富/绒毛中少甚少鉴别诊断:形态学特征鉴别诊断:免疫表型免疫表型CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL积分3~50~201~20~20~1CD5++-/+阴性+++-CD23++-/+阴性-/+-/+-/+sIg弱表达强表达强表达强表达强表达强表达FMC7-/+++++++++++CD79b弱表达强表达中等表达强表达强表达强表达CCND1阴性阴性弱表达阳性阴性阴性鉴别诊断:FISHFISHCLLB-PLLHCLMCLSMZLFLdel(13q)40%~50%存在无存在存在无del(11q)20%存在无存在存在无+1215%罕见罕见/无罕见无罕见del(17p)10%50%无存在罕见无/罕见t(11;14)无存在无无t(14;18)无无无存在del(7q)/+3无无存在无治疗符合下述任何一项即开始治疗。治疗指征•进行性骨髓衰竭•巨脾(左肋缘下6cm)•巨块型淋巴结肿大(10cm)•进行性淋巴细胞增多•淋巴细胞数(200109/L)•自身免疫性溶血性贫血/血小板减少•明显的疾病相关症状:乏力(严重)出汗体重下降非感染性发热•患者意愿•临床试验不符合治疗指征的患者,每2~6个月随访:随访内容包括血常规、临床症状、肝脾淋巴结肿大等。不伴DEL(11Q)或DEL(17P)的CLL——一线治疗方案年龄≥70岁、或有合并症的<70岁的患者:•Obinutuzumab+苯丁酸氮芥•利妥昔单抗+苯丁酸氮芥•苯达莫司汀[第一周期70mg/m2(如可耐受则增加至90mg/m2)±利妥昔单抗•环磷酰胺、泼尼松±利妥昔单抗•利妥昔单抗•氟达拉滨±利妥昔单抗•克拉屈滨•苯丁酸氮芥年龄<70岁、或虽≥70岁但无明显合并症的患者:•化学免疫治疗FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)PCR(喷司他丁、环磷酰胺、利妥昔单抗)苯达莫司汀±利妥昔单抗Obinutuzumab+苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐).不伴DEL(11Q)或DEL(17P)的CLL——体弱或有明显合并症的患者(不耐受嘌呤类似物)Obinutuzumab+苯丁酸氮芥利妥昔单抗+苯丁酸氮芥利妥昔单抗(单药)皮质类固醇间断冲击治疗苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐)无DEL(17P)或DEL(11Q)、细胞遗传学不明的初诊CLL一线治疗推荐存在严重伴随疾病的虚弱患者(不能耐受氟达拉滨):•苯丁酸氮芥±泼尼松•环磷酰胺±泼尼松•利妥昔单抗单药•皮质类固醇冲击疗法≥70岁或存在严重伴随疾病的<70岁患者:•苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗•环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗•利妥昔单抗单药•氟达拉滨+利妥昔单抗•氟达拉滨<70岁或≥70岁但无严重伴随疾病的患者:化学免疫治疗:•FCR•氟达拉滨+利妥昔单抗•氟达拉滨+环磷酰胺•氟达拉滨•苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗•环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗(中国指南推荐)不伴DEL(11Q)或DEL(17P)的CLL——复发/难治性病例治疗方案短期缓解(年龄<70岁、或虽≥70岁但无明显合并症):•依鲁替尼(Ibrutinib)•Idelalisib+利妥昔单抗•化学免疫治疗FCRPCRBR氟达拉滨+阿仑单抗RCHOPOFAR(奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗)•Ofatumumab•来那度胺±利妥昔单抗•阿仑单抗±利妥昔单抗•HDMP+利妥昔单抗年龄≥70岁患者的短期缓解:•依鲁替尼(Ibrutinib)•Idelalisib+利妥昔单抗•化学免疫治疗减量FCR减量PCRBR(苯达莫司汀±利妥昔单抗)HDMP(大剂量甲泼尼龙)+利妥昔单抗利妥昔单抗+苯丁酸氮芥•Ofatumumab(奥法木单抗)•来那度胺±利妥昔单抗•阿仑单抗±利妥昔单抗•利妥昔单抗的剂量密集方案(2B类推荐)长期缓解:•重复一线治疗方案,直至获得短期缓解(NCCN指南推荐)无DEL(17P)或DEL(11Q)、伴DEL(11Q)CLL复发/难治病例治疗推荐持续缓解<2年且年龄<70岁或年龄≥70岁无严重伴随疾病:•化学免疫治疗:FCRCHOP±利妥昔单抗HyperCVAD±利妥昔单抗剂量调整的EPOCH±利妥昔单抗OFA±R•苯丁酸氮芥±泼尼松•环磷酰胺±泼尼松持续缓解<2年且年龄≥70岁:•化学免疫治疗:减量FCRHDMP±利妥昔单抗•苯丁酸氮芥±泼尼松•环磷酰胺±泼尼松•剂量密集利妥昔单抗•新鲜冰冻血浆±利妥昔单抗持续缓解>2年:•重复一线治疗方案(中国指南推荐)伴DEL(17P)的CLL——一线治疗方案阿仑单抗±利妥昔单抗FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)FR(氟达拉滨、利妥昔单抗)HDMP(大剂量甲泼尼龙)+利妥昔单抗依鲁替尼Obinutuzumab+苯丁酸氮芥(NCCN指南推荐)伴DEL(17P)的CLL——一线治疗推荐•FCR•FR•HDMP(大剂量甲泼尼龙)+利妥昔单抗•氟达拉滨+环磷酰胺•氟达拉滨•苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗•环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗(中国指南推荐)伴DEL(17P)的CLL——复发/难治性病例治疗方案阿仑单抗±利妥昔单抗RCHOP(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松+利妥昔单抗)CFAR(环磷酰胺、氟达拉滨、阿仑单抗、利妥昔单抗)HDMP±利妥昔单抗依鲁替尼(Ibrutinib)Idelalisib+利妥昔单抗来那度胺±利妥昔单抗OfatumumabOFAR(奥沙利铂、氟达拉滨、阿糖胞苷、利妥昔单抗)(NCCN指南推荐)伴DEL(17P)的CLL——复发/难治病例治疗推荐•CHOP±利妥昔单抗•HyperCVAD±利妥昔单抗•OFAR•HDMP±利妥昔单抗•新鲜冰冻血浆+利妥昔单抗•苯丁酸氮芥±泼尼松±利妥昔单抗•环磷酰胺±泼尼松±利妥昔单抗(中国指南推荐)伴DEL(11Q)的CLL——一线治疗方案年龄≥70岁或有合并症的<70岁的患者:•Obinutuzumab+苯丁酸氮芥•利妥昔单抗+苯丁酸氮芥•BR(苯达莫司汀[第一周期70mg/m2,如可耐受则增加至90mg/m2]±利妥昔单抗)•环磷酰胺、泼尼松±利妥昔单抗•减量FCR(氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗)•利妥昔单抗
本文标题:慢性淋巴细胞白血病指南解读
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